Cytokines
Les cytokines sont les molécules solubles émises par les différents acteurs de l’immunité afin d’en assurer la coordination temporo-spatiale. En effet, l’ensemble des éléments concourant à la réponse immunitaire sont très hétérogènes, à la fois dans l’espace (les différents acteurs se trouvent à des endroits différents du corps à un instant donné) et dans le temps (les différents acteurs sont à des stades de maturation différents à un instant donné).
Etant donné la finesse et l’adaptabilité de la réponse immunitaire, le panel des informations échangées doit nécessairement être très large. Ainsi, la diversité des cytokines est très importante pour répondre à ce besoin.
Les différentes dénominations des cytokines
Les cytokines désignent toutes les molécules permettant la communication entre les cellules immunitaires. Cependant on peut rencontrer d’autres dénominations de ces molécules.
- Interleukines (abréviées IL) : « entre les leucocytes ». Néanmoins, tend à être abandonné car classification est désuète (exemple du TNF qui possède toutes les propriétés d’une interleukine mais pas le nom).
- Chimiokines : sous-catégorie de cytokines ayant en particulier un pouvoir chimio-attractant, c’est-à-dire induisant la mobilité des cellules.
Description moléculaire
Les cytokines sont de petites protéines dont la masse moléculaire avoisine les 30kDa. La plupart sont glycosylées ce qui contribue à la stabilité mais n’est pas nécessaire à l’activité de la cytokine.
Propriétés communes de cytokines
- Pléïotropie : une cytokine peut induire des effets différents.
- Redondance : deux cytokines différentes peuvent avoir le même effet.
- Synergie : l’effet combiné de deux cytokines n’est pas forcément l’addition de l’effet de chaque cytokine mais peut induire un effet décuplé ou différent.
- Antagonisme : les effets d’une cytokine peuvent inhiber ceux d’une autre cytokine.
- Induction de cascades : l’action d’une cytokine sur une cellule cible peut induire la sécrétion d’autres cytokines avec des effets différents.
Diversité des cytokines
Diversité des fonctions
Les cytokines régulent l’intensité et la durée de la réponse immunitaire car elles sont responsables des mécanismes d’activation, prolifération et différenciation des cellules cibles. Elles ont des fonctions innombrables, parmi lesquelles on peut citer :
- le changement d’expression des molécules membranaires (molécules d’adhérence, co-signaux d’activation, molécules HLA).
- le changement d’expression des récepteurs membranaires (récepteurs des différentes cytokines, dont les changements de conformation modifiant leur affinité pour les cytokines).
- le changement de programme transcriptionnel.
- le changement d’organisation du cytosquelette et des organelles.
- la modification de sécrétion des cytokines…
Diversité des modes de sécrétion
Les cytokines peuvent être secrétées sur un mode autocrine, paracrine ou endocrine.
- Autocrine : sécrétion de la cytokine au bénéfice propre de la cellule émettrice
- Paracrine : sécrétion de la cytokine au bénéfice d’un acteur de l’immunité spatialement proche
- Endocrine : sécrétion de la cytokine au bénéfice d’un acteur (de l’immunité ou non) spatialement éloigné
Ces modes de sécrétion ne sont pas exclusifs (ex : l’IL2 agit via ces trois modes d’action).
Diversité des immunités
Il existe des cytokines de l’immunité innée, comme des cytokines de l’immunité adaptative et des cytokines à la fois impliquées dans l’immunité innée et l’immunité adaptative (ex : interféron de type 1).
Diversité de localisation
La très écrasante majorité des cytokines sont solubles, bien que certaines cytokines puissent être membranaires.
Classification des cytokines
Six familles de cytokines sont décrites :
- Famille de l’interleukine 1 : surtout impliquée dans l’immunité innée pro-inflammatoire, notamment dans l’augmentation de la perméabilité capillaire, le recrutement des lymphocytes et les effets systémiques de l’inflammation.
- Famille des hématopoïétines : comporte historiquement les cytokines effectivement impliquées dans l’hématopoïèse, dont la configuration tertiaire repose sur un faisceau de quatre hélices antiparallèles. Par extension, les autres cytokines de même structure ont été catégorisées dans cette famille, bien que leurs fonctions ne soient pas essentiellement hématopoïétiques mais aussi diverses que la prolifération des lymphocytes, différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, etc…
- Famille des interférons : il existe trois grands types d’interférons, qui augmentent tous l’expression des molécules HLA de classe I et II à la surface des cellules.
- Les interférons de type I : interféron α et interféron β, secrétés par après reconnaissance de motifs viraux par les PRR. L’interféron α est sécrété par les macrophages et les cellules dendritiques activés, tandis que l’interféron β est sécrété par les fibroblastes.
- Les interférons de type II : interféron γ produit par les cellules NK et les lymphocytes T, oriente la réponse immunitaire vers une réponse cytotoxique (augmentation de lymphocytes Th1 ; activation des macrophages, différenciation des lymphocytes T CD8+)
- Les interférons de type III : interféron λ
L’interleukine 10 (IL10) - Famille des facteurs de nécrose tumorale : ce sont des cytokines particulières car le plus souvent ancrées dans la membrane cellulaire.
- Famille de l’interleukine 17 : de découverte récente, cette famille regroupe des cytokines majoritairement pro-inflammatoires à l’interface des immunités innées et adaptatives.
- Famille des chimiokines : elles regroupent les cytokines spécialisées dans l’attraction des différents éléments de la réponse immunitaire. Cette attraction se fait selon un gradient de concentration des chimiokines, qui attire les cellules possédant le récepteur dédié vers la source de synthèse. Ces chimiokines peuvent se fixer notamment sur les parois des vaisseaux et donc guider les éléments de l’immunité dans les vaisseaux.
Récepteurs des cytokines
Chaque cytokine peut se lier à plus d’un récepteur et un récepteur peut lier plusieurs cytokines. Au total, une vingtaine de récepteurs environ reconnaissent une trentaine de cytokines. Ces récepteurs sont la plupart du temps transmembranaires.
La sensibilité d’une cellule à un stimulus cytokinique est régulée par :
- l’intensité du signal
- les récepteurs captant ce signal (quantité d’expression et affinité pour la cytokine)
En général, il existe une très forte affinité du récepteur pour la cytokine qui est secrétée à proximité du récepteur (notion de synapse immunologique).
Les synapses immunologiques expliquent pourquoi il faut interpréter avec précaution les concentrations systémiques des cytokines et prendre en compte la topographie des interactions cellulaires.
Comment expliquer qu’une même cytokine puisse avoir des effets distincts sur différents types cellulaires ?
1. Expression cellulaire des récepteurs des cytokines
L’expression des récepteurs des cytokines varie en fonction des types cellulaires mais aussi de leur état d’activation.
Par exemple, un lymphocyte T après activation – c’est-à-dire après sa rencontre avec l’antigène – va sur-exprimer le récepteur à l’IL-2 (signal de prolifération) ainsi que le récepteur à l’IL-4 (signal de différenciation). Ainsi les lymphocytes T ayant rencontré l’antigène vont poursuivre leur processus de maturation/prolifération, tandis que les lymphocytes T naïfs (ceux n’ayant pas rencontré l’antigène) resteront inertes jusqu’à cette rencontre.
2. Co-récepteurs
L’intégration du signal et la réponse cellulaire ne dépendent pas seulement d’une cytokine mais également :
- des autres cytokines du milieu
- des récepteurs exprimés à l’instant t par la cellule
- des autres cytokines du milieu par rapport aux autres récepteurs présents à la surface de la cellule
- l’état de la cellule et de son environnement
Ce qu’il faut retenir
Les cytokines sont de petites molécules, le plus souvent solubles, exerçant le rôle de messagers du système immunitaire. Elles ont des modes d’action très différents et sont capables de réguler très finement la réponse immunitaire. Il faut noter que les propriétés de pléïotropie et d’antagonisme des cytokines rend difficile l’attribution d’une propriété à une cytokine ; une cellule reçoit en réalité des dizaines de signaux cytokiniques concomitants grâce à son arsenal de récepteurs, dépendant du type cellulaire et de l’état d’activation. L’intégration de tous ces signaux rend singulière la réponse cellulaire.
