HLA I HLA II
Les molécules HLA classiques de classe I et de classe II sont des acteurs moléculaires indispensables à l’initiation de l’immunité adaptative, cellulaire comme humorale car elles assurent la présentation antigénique aux lymphocytes T CD4+ et CD8+, mécanisme responsable de l’initiation de l’alloréactivité.
Structure moléculaire
Les molécules HLA de classe I
Les gènes HLA de classe I codent pour une chaine glycoprotéique α qui s’associe de façon non-covalente à une chaine non-polymorphe appelée β2-microglobuline (β2m) pour former un hétérodimère, la molécule HLA de classe I.
La chaîne α est formée par un domaine cytoplasmique, un domaine transmembranaire et trois domaines extracellulaires :
- Deux domaines très polymorphes (α1 et α2) dont l’association forme un sillon où peut se loger un peptide de 8 à 11 acides aminés (classiquement 9 acides aminés, soit des nonamères).
- Un domaine moins polymorphe (α3).
La chaîne β2m est formée d’un seul domaine extracellulaire dont le gène est situé sur le chromosome 15.
Les molécules HLA de classe II
Les gènes HLA de classe II codent pour une chaine α et une chaine β qui s’associent en hétérodimère pour former une molécule HLA de classe II.
Les chaînes α et β ont une structure semblable. Chaque chaîne est formée d’un domaine cytoplasmique, un domaine transmembranaire et deux domaines extracellulaires, dont :
- Un domaine très polymorphe (α1 et β1).
- Un domaine moins polymorphe (α2 et β2).
L’association des domaines α1 et β1 des deux chaînes forme un sillon où peut se loger un peptide de 12 à 25 acides aminés.
On distingue les molécules HLA classiques dont la fonction principale est la présentation de peptides aux lymphocytes T, des molécules HLA non-classiques qui ont d’autres fonctions (dans l’apprêtement des peptides, présentation d’antigènes de différentes natures, à des cellules différentes, …).
| HLA classe I | HLA classe II |
|---|---|
| Classiques (HLA Ia) HLA-A HLA-B HLA-C | Classiques (HLA IIa) HLA-DR HLA-DP HLA-DQ |
| Non Classiques (HLA Ib) HLA-E HLA-F HLA-G MICA/B | Non Classiques (HLA IIb) HLA-DM HLA-DO |
Les molécules HLA non-classiques sont des acteurs majeurs du système immunitaire, comme par exemple les protéines HLA IIb HLA-DM et HLA-DO qui jouent un rôle dans le démantèlement du complexe [CLiP-HLA de classe II] permettant ainsi le chargement des peptides antigèniques.
Les molécules HLA non-classiques ne sont pas développées ici.
Caractéristiques du système HLA classique
La présentation antigénique
C’est la fonction principale des molécules HLA de classe I et de classe II (voir présentation antigénique).
L’haplotype et transmission en bloc
La proximité génétique entre les loci des gènes HLA classiques de classe I et de classe II explique la faible probabilité de survenue de recombinaison dans le cadre d’un crossing-over dans cette région. La transmission des allèles se fait donc en « bloc », ce qui définit un haplotype. L’ensemble des gènes HLA de chaque chromosome 6 constitue un haplotype, dont un enfant hérite d’une version paternelle et d’une version maternelle.
Les gènes codant pour les molécules HLA de classe I et de classe II classiques, mais aussi les gènes des molécules HLA non-classiques ainsi que plus de 100 gènes codant pour des facteurs majeurs de l’immunité (par exemple des cytokines ou des molécules du complément) sont localisés sur le bras court du chromosome 6 et sont le plus souvent transmis en haplotype en raison de leur proximité génétique.
La codominance
En plus d’une très grande diversité protéique et de la transmission par haplotype, le polymorphisme phénotypique est majeur car la plupart des individus sont hétérozygotes et expriment à la surface des cellules les molécules de l’haplotype hérité du père et de l’haplotype hérité de la mère.
Chaque individu a donc 2 exemplaires de chaque gènes (un paternel et un maternel) : 2 gènes HLA-A, 2 gènes HLA-B, 2 gènes HLA-C, 2 gènes HLA-DRB1 (et 2 gènes HLA-DRA), 2 gènes HLA-DQB1 (et 2 gènes HLA-DQA1), 2 gènes HLA-DPB1 (et 2 gènes DPA1).
Les gènes codant les chaines α des molécules HLA de classe II (HLA-DRA, -DQA1 et -DPA1) étant moins polymorphes que les gènes des chaines β, leur polymorphisme est souvent négligé lorsqu’on compare le typage HLA de deux individus.
Le polymorphisme
Les gènes codant les molécules HLA de classe I et II classiques sont les plus polymorphes de l’espèce humaine. Les allèles codent des protéines qui diffèrent par un ou plusieurs acides aminés en comparaison des autres allèles, mais le nombre de protéines différentes est inférieure à celui des allèles en raison de la redondance du code génétique.
Le polymorphisme des gènes HLA étudiés en pratique clinique est volontairement reporté en nombres approximatifs car le nombre d’allèles et protéines connus croit sans cesse, notamment depuis le séquençage massif des gènes HLA.
Consulter http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html pour les chiffres actulisés.
| HLA classe I | |||
|---|---|---|---|
| Gène | A | B | C |
| Allèle | ≈7800 | ≈9200 | ≈7800 |
| Protéines | ≈4500 | ≈5500 | ≈4400 |
| HLA classe II (uniquement ceux étudiés en clinique) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gène | DRA | DRB1 | DRB3 | DRB4 | DRB5 | DQA1 | DQB1 | DPA1 | DPB1 |
| Allèle | ≈45 | ≈3500 | ≈460 | ≈230 | ≈190 | ≈580 | ≈2400 | ≈550 | ≈2300 |
| Protéines | 5 | ≈2200 | ≈340 | ≈150 | ≈140 | ≈280 | ≈1500 | ≈260 | ≈1300 |
Expression des molécules HLA
L’expression des gènes HLA classiques dépend du type cellulaire et est influencée par l’environnement cellulaire et notamment les cytokines pro-inflammatoires.
Les molécules HLA de classe I sont exprimées par toutes les cellules nucléées ainsi que les plaquettes. On observe une plus forte densité sur les lymphocytes, les monocytes/macrophages, les cellules dendritiques.
A l’état basal, l’expression des molécules HLA de classe II est faible et limitée aux cellules présentatrices d’antigène professionnelles : cellules dendritiques, macrophage, lymphocytes B et cellules épithéliales thymiques. Lorsque ces cellules sont activées, la densité d’expression des molécules HLA de classe II augmente.
Dans un contexte inflammatoire, il est à noter que les cellules épithéliales et endothéliales peuvent exprimer des molécules HLA de classe II. D’autre part, l’activation des lymphocytes T quiescents peut induire leur expression de molécules HLA de classe II.
La nomenclature HLA
- HLA : région HLA
- HLA-A : gène HLA-A
- HLA-A*31 : groupe d’allèles qui codent pour des molécules HLA correspondant à l’antigène A31
- HLA-A*31:01 : un allèle HLA-A*31 en particulier
- HLA-A*31:01:02 : un allèle qui diffère de l’allèle HLA-A*31:01:01 par une variation synonyme.
- HLA-A*31:01:02:03 : un allèle qui diffère de l’allèle HLA-A*31:01:02:01 par une mutation en dehors des exons.
Parfois, la dénomination s’achève par un suffixe et notamment les lettres :
- N : désigne un allèle nul (le produit du gène n’est alors pas exprimé à la surface de la cellule)
- G : désigne un groupe d’allèles dont la séquence génomique des exons 2 (et 3 pour la classe I) est identique
- P : désigne un groupe d’allèles dont la séquence protéique des exons 2 (et 3 pour la classe I) est identique
- L : désigne un allèle dont le produit est peu exprimé (« low »)
- S : désigne un allèle dont le produit est sécrété
- Q : désigne un allèle dont l’expression est « questionnable »
Ce qu’il faut retenir
Au total, le système HLA classique intervient dans la discrimination du « soi » et du « non-soi » par la présentation peptidique. Le polymorphisme allélique et phénotypique conduit à l’unicité de la réponse immunitaire adaptative, mise en jeu à la fois dans la protection contre les agents infectieux, mais aussi dans la veille antitumorale, la transplantation d’organe solide et de cellules souches hématopoïétiques et la susceptibilité à certaines maladies auto-immunes.| HLA de classe I | HLA de classe II | ||
|---|---|---|---|
| Chaîne α | Gène Polymorphisme | HLA-A, -B, -C (chromosome 6) Domaines α1 et α2 très polymorphes | HLA-DRA, -DQA1, -DPA1 (chromosome 6) Domaine α1 polymorphe sauf DRA (pratiquement invariant) |
| Chaîne β | Gène Polymorphisme | β2 microglobuline (chromosome 15) Invariant | HLA-DRB1, -DRB3, -DRB4, -DRB5 HLA-DQB1, -DPB1 (chromosome 6) Domaine β1 très polymorphe |
| Molécules HLA exprimées par | À l’état basal Contexte inflammatoire ou activation cellulaire | Toutes les cellules nucléées et les plaquettes (pas les globules rouges) | Les CPA profesionnelles : cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B, cellules épithéliales thymiques Lymphocytes T Cellules epithéliales Cellules endothéliales |
| Antigènes présentés par les molécules HLA | Taille des peptides Cas particulier des cellules dendritiques et de la présentation croisée | Nature endogène « soi » ou « non soi » 8 à 11 acides aminés Transmembranaires du « soi » & de nature exogène (« soi » ou « non soi ») = Reflet Microenvironnement cellulaire | Transmembranaires du « soi » & de nature exogène « soi » ou « non soi » = reflet du microenvironnement extracellulaire 12 à 25 acides aminés |
| Interactions avec : | Le TCR des lymphocytes T Les co-récepteurs des lymphocytes T Autres | domaines α1 et α2 ⇔ TCR des lymphocytes T CD8+ domaine α3 ⇔ CD8 domaines α1 ⇔ KIR des cellules NK | domaines α1 et β1 ⇔ TCR des lymphocytes T CD4+ domaine β2 ⇔ CD4 |
