TCR
BCR
Le terme « récepteurs de l’immunité spécifique » regroupe le TCR (T-cell Receptor) et le BCR (B-cell Receptor), respectivement les récepteurs spécifiques de l’antigène portés par les lymphocytes T et les lymphocytes B. Comme une grande majorité des récepteurs, ce sont des molécules transmembranaires dont le but est d’induire une modification dans le programme cellulaire grâce à des voies de signalisation moléculaires intracellulaires d’aval.
Le TCR et le BCR présentent de très nombreux points communs mais aussi des différences majeures.
Points communs
Spécificité antigénique
La spécificité antigénique est par essence la caractéristique de l’immunité adaptative, ce qui la différencie de l’immunité innée. Autrement dit, l’interaction récepteur-ligand doit être absolument spécifique afin de provoquer l’engagement du TCR ou du BCR.
Structure moléculaire
Bien qu’étant le produit de gènes distincts, le TCR et le BCR ont une structure tertiaire similaire appartenant toutes les deux à la superfamille des immunoglobulines. Ils ont chacun :
- Un module de reconnaissance de l’antigène, lui-même divisé en régions constantes (C) et variables (V). Les régions variables sont situées à l’extrémité des récepteurs, ils sont le support de la reconnaissance de l’antigène, on les appelle les paratopes.
L’invariabilité des régions constantes permet de préserver une entrée commune dans les voies moléculaires d’aval.
Polymorphisme du module de reconnaissance de l’antigène
Etant donné l’infinie diversité des antigènes et compte tenu de la spécificité de l’interaction entre ces antigènes et les récepteurs de l’immunité adaptative, le polymorphisme du TCR et du BCR se doit lui aussi d’être infini.
Or, comment les lymphocytes pourraient-ils produire un nombre infini de récepteurs différents, alors que – comme toutes les autres cellules nucléées de l’organisme – leur génome ne contient qu’un nombre fini de gènes ? Cette diversité est rendue possible grâce aux réarrangements somatiques de gènes codant pour ces récepteurs, un mécanisme connu sous le nom de « recombinaison V(D)J ».
Le mécanisme est similaire pour le TCR et le BCR, faisant en particulier intervenir les mêmes acteurs pour générer deux types de diversité :
- la diversité combinatoire résultant de la combinaison aléatoire d’un gène D avec un gène J pour former un fragment DJ, et dans un second temps du gène V avec le fragment DJ pour former un fragment VDJ. Lorsque le fragment D est absent (chaines légères κ/λ du BCR et du α TCR), la recombinaison se fait en un temps avec l’association aléatoire d’un gène V avec un gène J pour former un fragment VJ.
- la diversité jonctionnelle c’est-à-dire l’ajout et la modification de nucléotides aux points de réarrangements.
La recombinaison V(D)J est finement régulée par des enzymes spécifiques de la lignée lymphocytaire, en particulier :
- RAG (Recombination Activating Genes) 1 et 2 qui assurent la diversité combinatoire.
- TdT (Terminal Desoxynucleotidyl-Transferase) qui assure la diversité jonctionnelle.
La recombinaison des segments géniques V(D)J va ainsi coder les régions variables des TCR et BCR. Ces régions variables comportent elles-mêmes des régions hypervariables correspondant à la région ultra spécifique du paratope (CDR Complementarity Dertermining Region) et des régions dites charpentes (FR Framework Region) paradoxalement très conservées.
Pour plus de détails sur la recombinaison V(D)J du TCR et du BCR, voir les chapitres dédiés : TCR et BCR.
Sélection des immunorécepteurs dans les organes lymphoïdes
Etant donné que la recombinaison somatique responsable du polymorphisme des immunorécepteurs est un mécanisme totalement aléatoire, il est nécessaire de réaliser une sélection des lymphocytes générés afin d’éviter qu’ils puissent reconnaitre des auto-antigènes et entrainer des réactions auto-immunes. Des sélections ont lieu dans les organes lymphoïdes (moelle osseuse, ganglions lymphatiques et rate pour le BCR ; thymus pour le TCR) (voir ontogénèse des lymphocytes T / ontogénèse des lymphocytes B).
Découplage reconnaissance de l’antigène / transduction du signal
La diversité induite par la recombinaison V(D)J est concentrée dans la région variable du récepteur qui correspond au paratope, c’est-à-dire la partie de l’immunorécepteur reconnaissant spécifiquement l’antigène. Ainsi, les régions constantes sont préservées ce qui permet de préserver une entrée commune dans les voies moléculaires d’aval.
Voies d’aval
La reconnaissance de l’antigène spécifique de l’immunorécepteur de l’immunité adaptative induit le rapprochement des récepteurs et des co-récepteurs et une réorganisation de la membrane cellulaire sous-jacente, engendrant la création de radeaux lipidiques, point de démarrage d’une cascade moléculaire qui va activer trois voies :
- Ras - MAPkinases - AP1
- Calmoduline - calcineurine - NFAT
- NFKB
Principales différences
| TCR | BCR | ||
|---|---|---|---|
| Récepteur | Cellule | Lymphocyte T | Lymphocyte B |
| Description | Hétérodimère | Hétérotétramère : 2 chaines lourdes et 2 chaines légères identiques 2 à 2 | |
| Architecture | αβ ou γδ | 2 chaines lourdes (μ ou δ) 2 chaines légères (κ ou λ) | |
| Sélection voir ontogenèse des lymphocytes T et ontogenèse des lymphocytes B) | Thymus : Sélection positive et sélection négative | Moelle osseuse (tolérance centrale) Sélection négative, editing du BCR ou anergie de la cellule Sang, rate et ganglions lymphatiques (tolérance périphérique) Sélection négative, editing du BCR ou anergie de la cellule | |
| Maturation après recombinaison V(D)J | Non | Hypermutation somatique des régions variables après la rencontre avec l’antigène Commutation de classe : changement de la région constante et suppression de la partie transmembranaire et intracytoplasmique lors de la transformation lymphocyte B > plasmocyte | |
| Valence | Univalent (un seul paratope) | Multivalent (2 paratopes) | |
| Antigène reconnu | Type d’antigène | Peptides de quelques acides aminés | Peu importe |
| Apprêtement | Dans les molécules HLA : Antigène intracellulaire (HLA classe I) Antigène extracellulaire (HLA classe II (et I pour la cellule dendritique (présentation croisée)) | Natif = pas d’apprêtement (reconnu directement par le BCR) Obligatoirement extracellulaire | |
| Corécepteurs | Transduction du signal | CD3 | CD79 |
| Stabilisation de l’interaction | CD4 ou CD8 | CD21 (engagement optionnel) |