KIR est l’abréviation de “Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor”. Il s’agit d’une famille de récepteurs appartenant à la super-famille des immunoglobulines. Ils reconnaissent notamment les molécules HLA de classe I.
Structure moléculaire
Le récepteur KIR se compose de trois domaines :
- Un domaine extracellulaire : composé de deux ou trois modules, il assure la reconnaissance du ligand.
- Un domaine transmembranaire, classique.
- Un domaine intracellulaire : long ou court, il détermine la fonction du KIR en fonction des séquences ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif) ou ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) qu’il porte. Généralement, les domaines intra-cytoplasmiques longs portent des séquences ITIM (inhibitrices) alors que les domaines intra-cytoplasmiques courts portent des séquences ITAM (activatrices).
Les KIR sont dénommés selon :
- Le nombre de domaines extra-cellulaires (2 ou 3, KIR2D ou KIR3D)
- La taille du fragment intracytoplasmique (long L ou short S), et le caractère pseudogénique le cas échéant (P)
On les catégorise donc de la façon suivante :
- Deux domaines, fragment cytoplasmique long : KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A et KIR2DL5B
- Deux domaines, fragment cytoplasmique court : KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4 et KIR2DS5
- Trois domaines, fragment cytoplasmique long : KIR3DL1, KIR3DL2 et KIR3DL3
- Trois domaines, fragment cytoplasmique court : KIR3DS1
- Pseudogènes : KIR2DP1 et KIR3DP1
En biologie moléculaire, leur nomenclature se rapproche de celle du système HLA.
Caractéristiques du système KIR
Interactions système KIR / système HLA
Les principaux ligands connus des récepteurs KIR sont des molécules HLA de classe I (classiques ou non classiques). Cette interaction permet l’activation de la cellule NK selon la théorie du missing-self (voir activation des cellules NK).
Exemples d’interactions KIR/HLA
| Motif HLA-Bw4 | Motif HLA-C1 | Motif HLA-C2 |
|---|---|---|
| KIR3DL1 KIR3DS1 | KIR2DL2 KIR2DL3 | KIR2DL1 KIR2DS1 |
| KIR2DS2 KIR2DS3 | ||
| KIR2DS4 |
Les haplotypes et la transmission en bloc
Les gènes KIR se situent sur le bras long du chromosome 19, dans la région du LRC (Leukocyte Receptor Complex). Tout comme la région du CMH, cette région contient de nombreux autres gènes impliqués dans l’immunité.
La proximité génétique entre les loci des gènes KIR explique la faible probabilité de survenue de recombinaison dans le cadre d’un crossing-over. La transmission des allèles se fait donc en « bloc » et à l’instar du système HLA les gènes KIR sont organisés en haplotype, dont un enfant hérite une version paternelle et une version maternelle.
https://www.ebi.ac.uk/ipd/kir/about/Illustration des gènes KIR au sein de la région dite LRC (Leukocyte Receptor Complex)
DAP : DNAX-Activating Proteins
CD66 : CarcinoEmbryonic Antigen Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6)
FcGRT : Fc (constant fragment) Gamma Receptor and Transporter
SIGLEC : Sialic acid binding IG-like LECtins
LILR : Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptors
LAIR : Leukocyte Associated Immunoglobulin-like Receptors
KIR : Killer Immunoglobulin-Like Receptors
FcAR : Fc fragment of IgA Receptor
NCR1 : Natural Cytotoxicity-triggering Receptor 1
Il existe notamment deux haplotypes KIR dont le contenu en gènes diffère :
- Haplotype A : contient 7 gènes (et deux pseudogènes), majoritairement des gènes KIRDL, avec des domaines intracellulaires longs où les séquences ITIM peuvent se greffer, ce qui lui confère un profil inhibiteur. Dans cet haplotype, tous les gènes sont toujours présents – sauf cas très exceptionnels – et le polymorphisme dépend surtout du polymorphisme allélique des gènes KIR inhibiteurs, supérieur à celui des gènes KIR activateurs.
- Haplotype B : peut présenter jusqu’à 12 gènes (et 2 pseudogènes), dont 8 qui sont spécifiques de l’haplotype B : KIR2DS2, KIR2DL2, KIR2DL5B, KIR2DS3, KIR3DS1, KIR2DL5A, KIR2DS5 et KIR2DS1. L’haplotype B est défini par la présence d’au moins un de ces 8 gènes même s’il peut également contenir n’importe quel gène de l’haplotype A. Il contient majoritairement des gènes KIRDS avec des domaines intracellulaires courts associés aux séquences ITAM activatrices, d’où son profil activateur. Son polymorphisme réside principalement dans la présence ou l’absence des gènes, qui sont moins polymorphes sur le plan allélique.
La codominance
Les produits des gènes des deux haplotypes sont exprimés à la surface des cellules NK.
Polymorphisme des gènes KIR
En plus du polymorphisme qui découle du contenu en gènes, le polymorphisme est également allélique, comme pour les molécules HLA. La combinaison de la variation du contenu en gènes et du polymorphisme allélique rend le système KIR probablement encore plus polymorphe que le système HLA.
Le polymorphisme des gènes KIR est volontairement reporté en nombres approximatifs car le nombre d’allèles et protéines connus croit sans cesse, notamment depuis le séquençage massif des gènes KIR. On note que les gènes KIR inhibiteurs sont plus polymorphes que les KIR activateurs. Au total, la combinaison du polymorphisme génique (présence/absence du gène) et allélique est très importante.
Consulter https://www.ebi.ac.uk/ipd/kir/stats.html pour les chiffres actulisés.
| Gène | 2DL1 | 2DL2 | 2DL3 | 2DL4 | 2DL5A/B | 2DS1 | 2DS2 | 2DS3 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Allèles | ≈180 | ≈30 | ≈60 | ≈110 | ≈100 | ≈30 | ≈60 | ≈70 |
| Protéines | ≈70 | ≈10 | ≈30 | ≈60 | ≈40 | ≈10 | ≈20 | ≈20 |
| Gène | 2DS4 | 2DS5 | 3DL1 | 3DL2 | 3DL3 | 3DS1 | 2DP1 | 3DP1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Allèles | ≈40 | ≈80 | ≈180 | ≈160 | ≈220 | ≈90 | ≈40 | ≈100 |
| Protéines | ≈20 | ≈30 | ≈90 | ≈110 | ≈110 | ≈30 | 0 (pseudogènes) | |
Ce qu’il faut retenir
Les KIR sont des récepteurs portés par les cellules NK reconnaissant entre autres les molécules HLA de classe I (classiques et non classiques). Cette reconnaissance permet aux cellules NK de s’activer notamment lorsqu’une cellule down-régule ses molécules HLA, selon la théorie du missing-self. C’est un mécanisme important permettant au système immunitaire de « rattrapper » les cellules qui essaieraient d’échapper à la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ en n’exprimant pas ou peu leurs molécules HLA de classe I.
Le système KIR est hautement polymorphe, probablement davantage que le système HLA. Il est légitime de penser que la combinaison HLA/KIR dans un couple donneur/receveur est d’intérêt, puisqu’elle contribue à l’intensité de la réponse immunitaire, en particulier cellulaire cytotoxique.
