Compatibilité HLA pour l’allogreffe de cellules hématopoïétiques
Apparenté ou pas, le critère principal pour le choix d’un donneur est celui de la compatibilité HLA avec le receveur. La compatibilité donneur/receveur s’établit actuellement en Europe sur 12 molécules HLA, soit les deux exemplaires des molécules HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 et -DPB1.
Qu’appelle-t-on la compatibilité HLA dans le cadre de l’allogreffe de cellules hématopoïétiques ?
Les molécules HLA sont définies ici.
Dans l’allogreffe de cellules hématopoïétiques, le receveur et les donneurs potentiels bénéficient en première intention d’un typage HLA haute résolution pour les gènes HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 et -DPB1.
La compatibilité HLA est entendue pour un ensemble d’allèles codant pour la même séquence protéique au niveau des domaines de la molécule HLA reconnaissant l’antigène – c’est-à-dire les domaines α1/α2 pour la molécule HLA de classe I et domaines α1/β1 pour la molécule HLA de classe II, en excluant les allèles non-exprimés à la surface de la cellule (allèles nuls). Autrement dit, les molécules HLA doivent appartenir au même groupe P pour être dites compatibles.
L’établissement de la compatibilité est donc très différent dans l’allogreffe de cellules hématopoïétiques versus dans la transplantation d’organe solide !
Dans l’allogreffe de cellules hématopoïétiques, on recherche le donneur avec le moins d’incompatibilité HLA avec le receveur. Dans la transplantation d’organe solide, le donneur et le receveur sont rarement proches en termes de typage HLA : on recherche surtout l’absence d’immunisation du receveur contre le donneur.
Le nombre de molécules prises en compte pour l’établissement de la compatibilité a varié selon les possibilités technologiques et dépend encore à ce jour de disparités géographiques ou du type de greffon. Dans les études américaines par exemple, la compatibilité est souvent établie sur huit molécules HLA – HLA-A, -B, -C et -DRB1, en omettant HLA-DQB1 (en fort déséquilibre de liaison avec HLA-DRB1) et HLA-DPB1. En cas de recours aux unités de sang placentaires (USP), la compatibilité était auparavant considérée sur six molécules – HLA-A, -B et -DRB1 – auxquelles se sont ajoutées plus récemment les deux molécules HLA-C.
| HLA-A | HLA-B | HLA-C | HLA-DRB1 | HLA-DBQ1 | HLA-DPB1 | Contexte d’établissement de la compatibilité | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| /6 | X | X | X | X | X | X | USP précédemment |
| /8 | X | X | X | X | X | X | actuellement |
| /8 | X | X | X | X | X | X | Europe précédemment |
| /12 | X | X | X | X | X | X | actuellement |
Les molécules HLA-DRA ne sont pas prises en compte dans l’établissement de la compatibilité car elles sont peu polymorphes. Les molécules HLA-DRB3/4/5, -DQA1 et -DPA1 sont en fort déséquilibre de liaisons avec HLA--DRB1, -DQB1 d’une part et -DPB1 d’autre part. Leur polymorphisme est surtout étudié si :
- le receveur présente des anticorps anti-HLA dirigés contre ces loci, afin de ne pas méconnaitre un ou plusieurs DSA préformés
- le donneur potentiel présente une ou plusieurs incompatibilités sur des loci HLA en fort déséquilibre de liaison avec ces loci afin de ne pas méconnaitre un effet cumulatif des incompatibilités.
Donneur apparenté
Lorsqu’il existe des apparentés du receveur éligibles à un don de cellules hématopoïétiques, on commence souvent la recherche du donneur par le typage HLA de ces apparentés. L’organisation génétique de la région HLA implique la transmission en haplotypes à la descendance.
Pour un receveur donné, il existe deux types de donneur potentiel apparenté :
- donneur HLA-identique : probabilité de 25% par membre de la fratrie.
- donneur semi-identique : les ascendants directs (parents) et descendants directs (enfants) sont obligatoirement semi-identiques. Parmi la fratrie, la probabilité est de 50% par individu.
Lorsque les quatre haplotypes familiaux ont pu être reconstitués, on parle de :
- Géno-identité : pour un couple donneur/receveur identique, après vérification de(s) homozygotie(s) par une autre technique.
- Haplo-identité : pour un couple donneur/receveur partageant un haplotype commun, après vérification de(s) homozygotie(s) par une autre technique.
- Semi-identité : pour un couple donneur/receveur partageant probablement un haplotype, mais en présence d’une homozygotie au locus A ou DPB1.
En l’absence de reconstitution des haplotypes familiaux, on parle de :
- Phéno-identité : pour un couple donneur/receveur identique sur les locus considérés.
- Semi-identité : pour un couple donneur/receveur non identique mais au moins à moitié identique sur les locus considérés.
Lorsque la compatibilité donneur/receveur est complète, il est intéressant de faire la différence entre la géno-identité et la phéno-identité. Dans le premier cas, le donneur et le receveur sont nécessairement des membres de la même fratrie qui partagent l’entièreté des haplotypes de la région HLA (comprenant les gènes HLA classiques, non-classiques, leurs exons clés, non clés, les régions introniques et intergéniques). Il s’agit d’une compatibilité a priori totale sur l’ensemble de la région du CMH.
Dans les couples phéno-identiques en revanche – familiaux ou non – on ne peut pas extrapoler la compatibilité au-delà de la résolution du typage qui peut être fourni.
Donneur non apparenté
Lorsqu’aucun donneur apparenté ne peut être trouvé, il est possible de trouver un donneur compatible parmi ceux inscrits sur les listes de donneurs volontaires. On recherche alors le donneur avec le plus de molécules HLA compatibles (idéalement phéno-identique 12/12, et au minimum 9 sur 10 molécules HLA compatibles en privilégiant les incompatibilités HLA-DPB1). On ne recrute pas de donneur semi-identique parmi des donneurs non-apparentés.
Parcours du donneur volontaire de cellules souches hématopoïétiques en France
- Inscription : L’inscription est volontaire et gratuite. Le typage HLA est réalisé au laboratoire au moment de l’inscription. L’inscription court jusqu’aux 61 ans de l’individu, sauf indication contraire.
- Sélection : Lorsqu’un donneur inscrit sur les registres est immunologiquement compatible avec un receveur, il est pré-sélectionné pour le don. Des typages complémentaires peuvent être demandés.
- Aptitude : Le donneur est recontacté pour un entretien médical d’aptitude au don au cours duquel on vérifie son état de santé et son aptitude au don, pour garantir l’absence de danger pour le donneur et le receveur.
- Collection : Si le donneur est effectivement recruté pour un receveur, le greffon peut être collecté.
Choix du donneur
On envisage le plus souvent les donneurs potentiels dans l’ordre suivant :
- Donneur HLA géno-identique
- Donneur HLA phéno-identique, idéalement 12/12 (surtout en cas de pathologie non-malignes) ou avec une incompatibilité HLA-DPB1 permissive.
- Donneur compatible 9/10 ou semi-identique ou unité de sang placentaire
Les différents types d’incompatibilité
Toutes les incompatibilités ne se valent pas sur le plan immunologique !!
Locus à fort ou faible niveau d’expression
Les molécules HLA ne sont pas toutes exprimées avec la même intensité à la surface des cellules. Les molécules HLA de classe I (HLA-A, -B, -C) ainsi que les molécules HLA-DRB1 sont fortement exprimées, tandis que les autres molécules (HLA-DQB1, -DPB1, DRB3/4/5 et les chaines α associées) sont moins exprimées, et seulement sur certains types cellulaires.
Lorsqu’il faut choisir entre plusieurs donneurs 9/10, il est préférable de sélectionner un donneur avec une incompatibilité sur une molécule faiblement exprimée. On préfère donc éviter les incompatibilités sur les loci HLA-A, -B, -C et -DRB1 lorsque cela est possible.
Sens HVG / sens GVH
Une incompatibilité HLA peut être de « sens HVG » - aussi appelé « sens rejet » - lorsque le donneur possède une molécule HLA absente chez le receveur (exemple : receveur HLA-A*01:01 / donneur HLA-A*01:01,02:01).
L’incompatibilité peut également être de « sens GVH » - lorsque le receveur possède une molécule HLA absente chez le donneur (exemple : receveur HLA-A*01:01,02:01 / donneur HLA-A*01:01).
Enfin, l’incompatibilité peut être bi-directionnelle lorsque les deux conditions précédentes sont réunies (exemple : receveur HLA-A*01:01,02:01 / donneur HLA-A*01:01,03:01).
Il est recommandé d’éviter les incompatibilités dans le sens GVH, en d’autres termes de privilégier une incompatibilité sur un locus pour lequel le receveur est homozygote
Les allèles HLA-DPB1 sont classés en groupe TCE (T-cell epitope) en fonction de l’importance de leur immunogénicité. Si les allèles incompatibles appartiennent au même groupe TCE, l’incompatibilité est décrite comme « permissive », tandis que s’ils se trouvent dans des groupes différents, l’incompatibilité est « non permissive ». Les incompatibilités non-permissives sont associées à un risque plus élevé de GVHD aiguë.
À compatibilité HLA égale, les autres critères de sélection d’un donneur sont :
L’âge du donneur
En favorisant le donneur le plus jeune
L’immunisation anti-HLA et les DSA préformés
S’il existe au moins une incompatibilité, il est recommandé de choisir le donneur en tenant compte des anticorps anti-HLA du receveur dirigés spécifiquement contre les molécules HLA incompatibles du donneur, soit les DSA préformés. L’objectif est de limiter le risque de rejet du greffon et il est recommandé de tenir compte également des anticorps anti-DPB1, -DPA1, -DQA1, -DRB3/4/5.
Pour mémoire, ces DSA préformés peuvent être la conséquence d’événements immunisants tels que :
- Les grossesses
- Les transfusions sanguines
- Les antécédents d’allogreffes
Les DSA préformés peuvent également être la conséquence de réactions croisées avec des antigènes présents dans l’environnement. Chez les receveurs de rein, ces DSA dits « naturels » sont associés à une évolution favorable de la greffe et ne représenteraient pas de contre-indication à l’allogreffe. Il n’y a pas de donnée concernant ce type de DSA dans l’allogreffe.
Le statut sérologique contre le cytomégalovirus (CMV)
Il est préférable de favoriser les donneurs séropositifs pour un receveur séropositif, afin de favoriser la reconstitution des lymphocytes T CMV-spécifiques.
Le sex-mismatch
Il est préférable d’éviter le sex-mimatch « donneuse pour receveur » (female-to-male).
Ce qu’il faut retenir
La compatibilité HLA est un élément clé de la sélection du donneur. Sur le plan immunologique, on envisage le plus souvent les donneurs potentiels dans l’ordre suivant :
- Donneur HLA géno-identique
- Donneur HLA phéno-identique, idéalement 12/12 (surtout en cas de pathologie non maligne) ou avec une incompatibilité DPB1 permissive.
- Donneur compatible 9/10 ou semi-identique ou unité de sang placentaire
Lorsqu’il existe au moins une incompatibilité, il faut être vigilant à l’immunisation anti-HLA du receveur et éviter les DSA préformés.
D’autres critères (immunologiques ou non) permettent de discriminer les donneurs identiques sur le plan de la compatibilité HLA.
Il est important de noter que le choix du donneur ne repose pas que sur des critères immunologiques, mais dépend également de la nature de la pathologie et parfois du type de greffon souhaité ! Le choix du donneur fait l’objet d’une concertation pluridisciplinaire impliquant les hématologues et les immunologistes.