Les différents types de réactivité dans le cadre de la transplantation
- Autogreffe = même individu
- Allogreffe = autre individu génétiquement différent de la même espèce
- Isogreffe = autre individu de la même espèce mais avec même patrimoine génétique (jumeau monozygote)
- Xenogreffe = individu d’une espèce différente
Le système immunitaire du receveur est capable d’identifier une cellule du donneur comme étrangère dès lors que celle-ci présente des allo-antigènes c’est à dire des antigènes présents chez le donneur mais absents chez le receveur capables de générer une réaction immunologique.
Les allo-antigènes sont reconnus comme du « non-soi » par les lymphocytes T et B, qui sont alors dits alloréactifs.
Les principaux allo-antigènes dérivent des molécules HLA et ABO : ce sont les antigènes majeurs d’histocompatibilité. Mais l’ensemble des peptides qui sont présents chez le donneur et absents chez le receveur sont des allo-antigènes potentiels contre lesquels les lymphocytes T et B du receveur peuvent s’activer ! Ces autres allo-antigènes sont appelés antigènes mineurs d’histocompatibilité.
Les antigènes majeurs d’histocompatibilité régissent les règles de la transplantation d’organe. Ne pas respecter ces compatibilités conduit systématiquement au rejet en l’absence de traitement immunosuppresseur.
Des études ont identifié des antigènes mineurs d’histocompatibilité qui ne sont actuellement pas explorés de façon systématique en transplantation d’organe.
Acteurs impliqués
Mécanismes
Où ?
L’alloreconnaissance commence sur le site de greffe. L’activation des lymphocytes T et B allo-réactifs a lieu dans les ganglions lymphatiques drainant l’organe transplanté.
Quand ?
Le système immunitaire du receveur est sollicité immédiatement après le rétablissement de la vascularisation de l’organe. Sans immunosuppresseur, l’organe serait rejeté dans le mois suivant la transplantation.
Comment ?
Trois mécanismes d’alloreconnaissance sont décrits en transplantation d’organe.
Dans les explications suivantes, le receveur est toujours symbolisé en bleu et le donneur, en rouge. Lorsque les deux peuvent être concernés, le composant cité porte les deux couleurs.
1. Alloreconnaissance directe
Etant donné que les cellules dendritiques sont des cellules sentinelles résidant dans les tissus, l’organe transplanté contient obligatoirement des cellules dendritiques du donneur.
Le prélèvement du greffon et sa conservation extracorporelle provoquent un état extrêmement inflammatoire. Dans ce contexte, les cellules dendritiques du donneur reçoivent des signaux de maturation et vont pouvoir se diriger vers les ganglions lymphatiques du receveur drainant le greffon.
Les cellules dendritiques du donneur présentent ainsi aux lymphocytes T du receveur :
- des peptides du soi du donneur
et - des peptides provenant des débris tissulaires du receveur.
Ceci via à la fois :
- les molécules HLA de classe I des cellules dendritiques du donneur
Grace à l’apprêtement traditionnel pour les peptides du donneur et à la présentation croisée pour les peptides du receveur (voir présentation antigénique) ; - les molécules HLA de classe II des cellules dendritiques du donneur
Grace à l’apprêtement traditionnel à la fois pour les peptides du donneur et receveur :
(voir présentation antigénique ).
À retenir
Dans l’alloréactivité directe, pourquoi les lymphocytes T du receveur peuvent-ils reconnaitre des molécules HLA différentes (molécules HLA du donneur) de celles qui les ont éduquées ?
- parce que lors de l’éducation thymique des lymphocytes T du receveur, aucune cellule thymique n’exprime les molécules HLA du donneur. Il n’y a donc pas de sélection négative (pas d’élimination) des clones lymphocytaires T ayant une forte affinité pour des molécules HLA étrangères ;
- parce qu’en périphérie, les complexes [HLA du donneur - peptide] et [HLA du receveur - peptide étranger] peuvent se ressembler et entrainer l’activation de lymphocytes T.
2. Alloreconnaissance indirecte
- D’une part, les cellules dendritiques du receveur sont attirées vers le site de greffe par le microenvironnement inflammatoire de la transplantation, notamment grâce aux DAMP et aux TLR.
Une fois sur le site de la greffe, elles capturent les débris tissulaires et migrent vers les ganglions lymphatiques du receveur drainant le greffon.
- D’autre part, les molécules solubles sont amenées vers les ganglions lymphatiques du receveur par voie sanguine ou lymphatique pour être pris en charge par les cellules dendritiques résidentes dans les ganglions lymphatiques du receveur.
Les protéines du donneur sont ainsi internalisées, apprêtées et présentées aux lymphocytes T du receveur par les cellules dendritiques du receveur via :
- les molécules HLA de classe I du receveur grâce à la présentation croisée ;
- les molécules HLA de classe II du receveur grâce à l’apprêtement traditionnel.
- Dans l’alloreconnaissance indirecte, ce sont les peptides du donneur
- présentés par une molécule HLA du receveur - qui sont reconnus comme alloréactifs.
Le nombre de lymphocytes T alloréactifs dans l’alloreconnaissance indirecte est donc semblable à celui du nombre de lymphocytes T spécifiques d’un pathogène (1/1 000 000).
Les principaux peptides allogéniques correspondent à des peptides dérivés des molécules HLA du donneur.
C’est ce qui explique en partie pourquoi il existe des plasmocytes sécrétant des anticorps anti-molécules HLA du donneur (voir activation du lymphocytes B / rejet humoral). - Dans l’alloreconnaissance directe, ce sont les berges des molécules HLA du donneur qui sont reconnues comme alloréactives. Le nombre de lymphocytes T alloréactifs dans le mécanisme d’allo-reconnaissance directe est 1000 à 10000 fois plus important que dans l’alloréactivité indirecte et représente 1 à 10% du nombre total de lymphocytes T.
3. Alloreconnaissance semi-directe
Les cellules dendritiques du receveur « capteraient » des complexes [HLA de classe I - peptide] du donneur et les présenteraient aux lymphocytes T CD8+ du receveur.
Conséquences
Les 3 mécanismes d’alloreconnaissance – directe, indirecte et semi-directe - engendrent la même réactivité, à savoir l’activation des lymphocytes T du receveur dirigés contre des peptides ou des molécules HLA exprimés spécifiquement par le donneur.
L’alloreconnaissance constitue ainsi la première étape du rejet, qu’il soit cellulaire (engagement du TCR d’un lymphocyte T CD8+) et/ou humoral (engagement du TCR d’un lymphocyte T CD4+).
Ce qu’il faut retenir
| Allo- reconnaissance | Origine de la cellule effectrice (lymphocyte T) | Origine de la cellule présentatrice de l’antigène | Antigènes reconnus |
|---|---|---|---|
| Directe | Receveur | Donneur | HLA donneur (+ peptides) |
| Directe ? parce que les cellules dendritiques du donneur arrivent en premier et peuvent présenter « directement » (après migration dans le ganglion le plus proche) aux lymphocytes T | |||
| Indirecte | Receveur | Receveur | Peptides donneur |
| Indirecte ? parce que les cellules dendritiques du receveur arrivent en « second », doivent phagocyter des antigène du donneur, les présenter, puis migrer dans le ganglion le plus proche avant de les présenter aux lymphocytes T | |||
| Semi- directe | Receveur | Receveur | HLA de classe I du donneur (+ peptides donneur) |
| Semi-directe ? parce que les cellules dendritiques du receveur arrivent en « second » mais peuvent présenter « directement » (après migration dans le ganglion le plus proche) aux lymphocytes T | |||