Sur le plan clinique, la GVHD aiguë touche classiquement la peau, le tube digestif et le foie. Elle est systématiquement soupçonnée en cas d’érythème cutané, de cholestase hépatique ou de symptômes digestifs hauts ou bas et de temporalité compatible, habituellement dans les 100 premiers jours après l’allogreffe. La GVHD aiguë est difficile à prendre en charge car sa survenue, son intensité et son évolution sont difficilement prévisibles. Dans une certaine mesure, elle témoigne de l’alloréactivité et donc de l’effet anti-GVL (Graft Versus Leukemia) concomitant dans les indications malignes. Si il est impératif de juguler la GVHD aiguë pour éviter d’importants dommages tissulaires et fonctionnels, il est également capital de ne pas sur-traiter – notamment de façon préemptive – l’alloréactivité pour respecter cet effet GVL (Graft Versus Leukemia).
Acteurs impliqués
Physiopathologie de la GVHD aiguë
Phase 1 : Inflammation non-spécifique (avant l’injection du greffon)
Les chimiothérapies administrées pendant le conditionnement et la radiothérapie le cas échéant sont responsables de dommages tissulaires, notamment au niveau des épithéliums. Les cellules en souffrance sécrètent des DAMP – des signaux de danger non-spécifiques qui sont les ligands des récepteurs Toll-like (TLR) situés à la surface des cellules de l’immunité innée du receveur résidant dans les tissus.
Cela a pour conséquence l’initiation d’une cascade cytokinique pro-inflammatoire responsable du recrutement puis de l’activation des cellules présentatrices de l’antigène du receveur et notamment des cellules dendritiques du receveur. Elles sont également responsables du recrutement des polynucléaires neutrophiles qui vont aggraver les dommages tissulaires initiaux. Sous l’action de l’IL-12, les ILC1 vont également secréter de l’IFN-γ responsable à la fois de la sur-expression des molécules HLA de classe I et l’expression des molécules HLA de classe II sur les cellules épithéliales et de dommages tissulaires directs. Le tube digestif et le tissu lymphoïde secondaire (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue) qui y est annexé – les plaques de Peyer – jouent un rôle important dans cette étape préliminaire à l’alloréactivité. En plus d’être agressé par le conditionnement, l’épithélium digestif l’est aussi par la dysbiose résultant de l’administration d’antibiothérapie et la perturbation de la flore bactérienne normale. La dysbiose est responsable de l’aggravation des dommages tissulaires par les bactéries intestinales, ce qui engendre la libération de PAMP renforçant les lésions tissulaires, la cascade cytokinique pro-inflammatoire et la présentation antigénique aberrante dans les plaques de Peyer.
Phase 2 : Alloreconnaissance
Une fois activées, les cellules présentatrices de l’antigène professionnelles du receveur, et en particulier les cellules dendritiques, migrent vers les organes lymphoïdes secondaires où elles vont rencontrer les lymphocytes T du donneur. Dans ce contexte très inflammatoire, les cellules dendritiques sur-expriment les molécules HLA de classe I et II dans un environnement saturé par les peptides du receveur. De plus, elles possèdent tout l’« arsenal » nécessaire à l’activation des lymphocytes T naïfs, notamment les signaux 2 et 3. Une fois les lymphocytes T naïfs activés, les cellules dendritiques sont également responsables de leur remigration vers l’organe dont elles proviennent. Les plaques de Peyer et les ganglions mésentériques sont un site d’interaction privilégié entre les cellules présentatrices de l’antigène activées et les lymphocytes T du donneur.
Phase 3 : Phase effectrice
En plus des signaux de relocalisation émis par les cellules dendritiques, les cytokines secrétées à la phase 1 participent à l’orientation des lymphocytes T activés vers les tissus cibles de la GVHD aiguë, à savoir la peau, le tube digestif et le foie. Une fois relocalisés dans ces épithéliums agressés, les lymphocytes T vont exercer leurs fonctions effectrices :
- Lymphocytes T CD8+
Ils sont responsables d’une cytotoxicité directe grâce aux interactions FAS/FAS-L, au système TRAIL et à l’action conjointe perforine/granzyme.
- Lymphocytes T CD4+
Dans le contexte très inflammatoire, les lymphocytes helpers s’orientent surtout vers un profil Th1, sous l’influence de l’IL-12 et de l’IL-18 sécrétées par les cellules dendritiques et les macrophages, et de l’IFNγ secrété par les cellules présentatrices de l’antigène professionnelles. Les lymphocytes Th1 secrètent à leur tour de l’IFN-γ, IL-2 et TNFα responsables de dommages tissulaires.
Il existe également – bien qu’il soit moins important – un engagement vers le profil Th17 dont la synthèse d’IL-21 promeut l’expansion des lymphocytes Tfh ce qui fait le terreau de la GVHD chronique.
- Les cellules NK
Elles sont également impliquées en exerçant des fonctions cytotoxiques similaires à celles des lymphocytes T CD8+ et en relarguant des cytokines notamment pro-inflammatoires qui participent aux dommages tissulaires et au recrutement d’autres acteurs de l’immunité innée.
Ce qu’il faut retenir
La GVHD aiguë est une manifestation indésirable et imprévisible de l’alloréactivité, qui peut être d’une extrême sévérité. Elle est la conséquence de l’activation des effecteurs de l’immunité adaptative issus du donneur contre l’altérité du receveur alors perçue comme du « non-soi ».
Dans un premier temps, les dommages tissulaires provoqués par le conditionnement initient une réponse immunitaire innée qui recrute les acteurs de l’immunité adaptative. Les lymphocytes T et les cellules NK s’activent d’autant plus que l’environnement est profondément pro-inflammatoire et saturé d’antigènes du receveur. Les lymphocytes T matures ou naïfs du donneur s’activent, ainsi que les cellules NK, et participent eux aussi aux dommages tissulaires.
La GVHD aiguë fait le lit de la GVHD chronique en engageant des lymphocytes T CD4+ vers le profil Th17, ce qui promeut l’expansion des lymphocytes Tfh.