Ontogenèse des lymphocytes B

Les lymphocytes B passent par différents stades caractérisés notamment par l’expression des immunoglobulines de surface (correspondant au BCR).

Les caractéristiques structurelles du BCR ainsi que la recombinaison V(D)J du BCR sont décrites ici.

Où ?

Dans la moelle osseuse, organe lymphoïde primaire.

Quand ?

Avant leur passage vers la circulation systémique, à partir du stade pro-B.

Comment ?

Le réarrangement VDJ, puis VDJ de la chaine lourde intervient en premier. Une fois la chaine lourde synthétisée, elle s’associe avec une pseudo-chaine légère pour constituer le pré-BCR.

Si le réarrangement de la chaine lourde est non-productif, alors le pré-BCR n’est pas fonctionnel et le réarrangement de la chaine α ne peut pas débuter.

Si le réarrangement VDJ de la chaine lourde est productif, alors le pré-BCR est fonctionnel et son engagement induit une cascade d’événements notamment :

• L’arrêt du réarrangement de la chaine lourde
• Une prolifération importante
• L’initiation du réarrangement d’une des chaines légères (κ ou λ)

L’association de deux chaines lourdes identiques entre elles et deux chaines légères κ OU λ identiques entre elles aboutit à la synthèse du BCR.

Conséquences

• L’arrêt du réarrangement de la chaine lourde induit l’exclusion allélique pour la chaine lourde.
• La concomitance de la prolifération importante avec l’initiation du réarrangement d’une chaine légère augmente la diversité potentielle du BCR, car pour une chaine lourde synthétisée, de multiples clones avec chacun une chaine légère différente vont pouvoir apparaitre.

Une fois le BCR généré, le lymphoycte B est considéré comme immature jusqu’à ce qu’il subisse l’étape de sélection négative, avant son passage en périphérie.

Tolérance centrale

La tolérance centrale est le mécanisme par lequel les lymphocytes B immatures sont éliminés ou rééditent leur BCR si celui-ci reconnait fortement les antigènes du soi.

Où ?

Dans la moelle osseuse, au contact des cellules et des molécules du stroma et du micro-environnement.

Quand ?

Une fois le BCR synthétisé.

Comment ?

Etant donné que le BCR est synthétisé de façon aléatoire et indépendamment des antigènes du soi, le BCR du lymphocyte B immature peut reconnaitre les molécules du soi présentes dans la moelle osseuse avec différents niveaux d’affinité. Il existe donc plusieurs scenarii :

• Le BCR ne reconnait pas d’antigène du soi : il migre pour la périphérie et poursuit sa maturation.
• Le BCR reconnait des molécules du soi solubles ou monovalentes avec une faible affinité : il migre en périphérie et poursuit sa maturation malgré cette faible reconnaissance du soi. Le lymphocyte B est alors rendu anergique, c’est-à-dire qu’il ne s’activera pas malgré les stimuli activateurs. On parle d’ignorance clonale.
• Le BCR reconnait des molécules du soi fortement exprimées et/ou avec une forte affinité. Le BCR est alors réédité – c’est la réédition du BCR.
  • si après la réédition le BCR garde une forte affinité pour les molécules du soi, le clone entre en apoptose.
  • si après la réédition le BCR perd en affinité pour les molécules du soi, le lymphocyte B poursuit sa maturation selon les scénarii précédents.

Conséquences ?

Grace à la tolérance centrale, la plupart des lymphocytes B exprimant des BCR autoréactifs envers les antigènes présents dans la moelle osseuse ont été éliminés, réédités ou rendus non fonctionnels.
Cependant, toutes les molécules du soi ne sont pas exprimées dans la moelle osseuse. Il est donc nécessaire d’avoir d’autres mécanismes de tolérance qui s’exercent en périphérie.

Tolérance périphérique

Où ?

Dans les organes lymphoïdes secondaires, comme les ganglions lymphatiques, la rate et les structures folliculaires des muqueuses.

Quand ?

Les lymphocytes B ayant réarrangé leur BCR avec succès puis survécu aux mécanismes de sélection mis en œuvre dans la tolérance centrale quittent la moelle osseuse. Ils sont alors appelés lymphocytes B transitionnels.

Mécanismes ?

Les lymphocytes B transitionnels doivent absolument accéder aux follicules de la rate riches en cellules folliculaires dendritiques exprimant BAFF (B-cell Activating Factor) pour continuer leur développement. En effet, BAFF est un facteur de survie essentiel à ce stade de l’ontogenèse des lymphocytes B. En d’autres termes, le lymphocyte B doit obligatoirement passer par les follicules de la rate pour survivre, sinon il entre en apoptose. Ce mécanisme force les lymphocytes B transitionnels à être exposés à de nombreux antigènes périphériques. En fonction de la force de l’interaction et d’éventuels signaux de co-stimulation, le lymphocyte B transitionnel va alors s’engager dans un des destins suivants :

• S’il rencontre des antigènes du soi sans recevoir de signal de co-stimulation :

Le lymphocyte B transitionnel devient anergique, c’est-à-dire qu’il reconnait l’antigène sans initier de réponse immunitaire. Il ne prolifère pas et ne produit pas d’anticorps.

• S’il entre en interaction avec un lymphocyte T régulateur :

Le lymphocyte B transitionnel peut être soumis à une suppression fonctionnelle secondaire à la libération de cytokines immunosuppressives (IL-10 et TGF-β) qui vont inhiber l’activité du lymphocyte B.

• S’il rencontre des antigènes du soi avec une forte affinité :

Le lymphocyte B transitionnel peut alors encore rééditer son immunorécepteur (BCR) en périphérie, afin de réduire son affinité pour les antigènes du soi. Si cette réédition est un échec, le lymphocyte B transitionnel va alors entrer en apoptose.

Conséquences ?

Les lymphocytes B transitionnels rencontrent les antigènes du soi absents du micro-environnement de la moelle osseuse lors de leur transit obligatoire par les follicules des organes lymphoïdes secondaires. La tolérance périphérique permet d’éliminer les clones lymphocytaires B ayant un potentiel auto-réactif contre ces antigènes et d’empêcher qu’ils continuent leur maturation.

L’activation des lymphocytes B est décrite dans la page mécanisme « activation des lymphocytes B  ».