Acquisition d’un BCR par recombinaison somatique
Etapes de sélection clonale
Activation spécifique suite à la rencontre antigénique
Introduction
Les lymphocytes B passent par différents stades caractérisés notamment par l’expression des immunoglobulines de surface (correspondant au BCR).
Acquisition d’un BCR par recombinaison somatique
Les caractéristiques structurelles du BCR ainsi que la recombinaison V(D)J du BCR sont décrites ici.
Où ?
Dans la moelle osseuse
Quand ?
Avant leur passage vers la circulation systémique, à partir du stade pré-pro-B
Mécanisme ?
Le réarrangement DJ, puis VDJ de la chaine lourde intervient en premier. Une fois la chaine lourde synthétisée, elle s’associe avec une pseudo-chaine légère pour constituer le pré-BCR.
Si le réarrangement de la chaine lourde est non-productif, alors le pré-BCR n’est pas fonctionnel et le réarrangement de la chaine α ne peut pas débuter.
Si le réarrangement VDJ de la chaine lourde est productif, alors le pré-BCR est fonctionnel et son engagement induit une cascade d’événements notamment :
- L’arrêt du réarrangement de la chaine lourde
- Une prolifération importante
- L’initiation du réarrangement d’une chaine légère
La séquence du réarrangement du BCR est un peu plus complexe que celle du TCR, et est très ordonnée
- Essai de réarrangement d’un des deux allèles de la chaine lourdea. Succès = réarrangement chaine légère k → étape 3b. Echec = essai réarrangement chaine lourde du 2ème allèle → étape 2
- Essai du réarrangement du 2ème allèle de la chaine lourdea. Succès = réarrangement chaine légère k → étape 3b. Echec = réarrangement non productif de la chaine lourde
- Essai de réarrangement d’un des deux allèles de la chaine légère ka. Succès = réarrangement chaine légère k → étapeb. Echec = essai réarrangement chaine lourde du 2ème allèle → étape 2
L’association des chaines lourde et d’une des chaines légères k ou lambda aboutit à la synthèse du BCR.
Conséquences ?
- La β-sélection limite la synthèse de clones qui seraient inutiles en raison d’un TCR non-fonctionnel.
- L’arrêt du réarrangement de la chaine lourde induit l’exclusion allélique pour la chaine lourde.
- La concomitance de la prolifération importante avec l’initiation du réarrangement d’une chaine α a pour conséquence l’augmentation de la diversité potentielle du TCR, car pour une chaine β synthétisée, de multiples clones avec cette même chaine β et différentes chaines α vont pouvoir apparaitre.
- Exclusion allélique
- Exclusion isotypique
- Grande diversité
L’acquisition du BCR est totalement aléatoire, indépendante de l’ensemble des antigènes qu’ils soient du « soi » ou non. Il est donc nécessaire que l’ontogenèse des lymphocytes B comporte des étapes de sélection pour éliminer les clones inutiles d’une part et auto-réactifs d’autre part.
Etapes de sélection clonale
Une fois le BCR généré, le lymphoycte B est considéré comme un lymphocyte B immature car il n’a pas subit l’étape de sélection négative avant le passage en périphérie
Où ?
Dans la moelle osseuse, au contact des cellules et molécules stromales
Quand ?
Une fois le BCR synthétisé
Mécanismes ?
Plusieurs scenari : le lymphocyte B immature
- ne reconnait pas d’antigène dans la moelle → migre pour la périphérie et poursuit sa maturation
- reconnait des molécules du soi exprimée par des cellules de façon multivalente et avec une forte affinité → réédition du BCR→ si toujours forte affinité pour molécule du soi = apoptose→ si perte affinité pour molécule du soi → poursuit sa maturation selon les scénari 1, 3, 4
- reconnait des molécules solubles du soi → lymphocyte B devient anergique (ne s’activera pas au stimuli de lymphocyte T auxiliaire) et exprime peu de BCR de type IgM
- reconnait des molécules du soi soluble ou monovalente avec une faible affinité → migre en périphérie et poursuit sa maturation malgré cette faible reconnaissance du soi. On parle d’ignorance clonale
Conséquences ?
BCR fonctionnels. La plupart des lymphocytes B exprimant des BCR autoréactifs ont été éliminés ou rendu non fonctionnel (scénarii 2 et 3). Autrement, certains lymphocytes B peuvent être autoréactif en périphérie (scénario 4 ou par l’absence de l’expression de la molécule du soi dans la moelle (exemple insuline, thyroglobuline). Il est donc nécessaire d’avoir des mécanismes de tolérance en périphérie
Fin de la maturation en périphérie
Où ?
Dans les follicules de la rate
Quand ?
A la sortie de la moelle osseuse, les lymphocytes B immatures quittent la moelle osseuse et sont appelés des lymphocytes B transitionnels.
Mécanismes ?
Le lymphocyte B transitionnel doit finir sa maturation dans les follicules de la rate car ces derniers contiennent de nombreuses cellules et notamment les cellules folliculaires dendritiques qui expriment BAFF (B-cell Activating Factor), nécessaire à la survie des lymphocytes B (les lymphocytes B ont des récepteurs de BAFF appelés BAFF-R
Une forte compétition va avoir lieu entre les lymphocytes B transitionnels pour avoir accès à ces follicules. Sans cet accès au follicule, le lymphocytes B meurt en quelques jours.
D’autre part, pour rester en vie ou fonctionnel (non anergique), le lymphocyte B ne doit pas recevoir de fort signal provenant de son BCR. Autrement dit, il ne doit pas reconnaitre de molécule du soi avec une forte affinité (Tolérance périphérique).
Les lymphocytes qui arrivent dans la rate sont appelés des lymphocytes transitionnels T1 puis deviennent des T2 lorsqu’ils expriment le corécepteur CD21 (récepteur facteur C3d du complément).
A ce stade, ils vont se différencier en lymphocyte B folliculaire ou lymphocyte B de la zone marginale. Les mécanismes entrainant cette différenciation ne sont pas encore connus. Il semblerait que la spécificité du BCR soit en partie responsable de cette différenciation. Dans tous les cas, comparé aux lymphocytes folliculaires, les lymphocytes B de la zone marginale sont reconnaissables par leur très forte expression de CD21 et de par leur localisation, sont considérés comme la première ligne de défense contre les agents pathogènes transmissibles par le sang.
Alors que les lymphocytes de la zone marginale ont des BCR qui peuvent reconnaitre à la fois des antigènes constitués de sucres et protéines, les lymphocytes folliculaires reconnaissent principalement des antigènes protéiques.
Un troisième type de lymphocytes B, appelé B-1, est faiblement présent dans les organes lymphoïdes (comparé aux lymphocytes B2 que sont les lymphocytes folliculaires et de la zone marginale). Ces lymphocytes B1 sont principalement présents dans les cavités péritonéales et pleurales. Ils produisent très majoritairement des IgM et n’ont pas besoin de la coopération lymphocytaire T pour être activés. Ils reconnaissent principalement des sucres. Ils sont considérés comme des acteurs du système immunitaire inné.
Lymphocyte B1 | Lymphocyte B2 | ||
---|---|---|---|
Lymphocyte B folliculaire | Lymphocyte B de la zone marginale | ||
Principale localisation | Cavités pleurales et péritonéales | Follicules des organes lymphoïdes secondaires | Zone marginale de la rate |
Dépendance à BAFF | non | oui | oui |
Production spontanée d’Immunoglobulines | oui | non | non |
Activation | Thymo - indépendante | Thymo dépendante | Thymo - indépendante |
Types d’Ig produite suite à l’activation | IgM >>> IgG | IgG >>> IgM (après commutation de classe) | IgM > IgG |
Lymphocytes B mémoire générés après activation | non | oui | non |