Contrairement aux lymphocytes T et B, les cellules NK n’expriment pas de récepteurs spécifiques de l’antigène. Elles sont néanmoins capables de reconnaitre et d’éliminer des anormales (ex : infectées, stressées ou soumises à un processus de dégénérescence maligne) tout en épargnant les cellules saines car elles peuvent discriminer efficacement le « soi » du « non-soi ».
L’activation des cellules NK met en jeu des récepteurs inhibiteurs et activateurs. Elle peut être la résultante de signaux d’activation mais aussi la conséquence d’une diminution d’inhibition.
Acteurs impliqués
Mécanismes
Où ?
Les cellules NK sont des cellules sentinelles qui se trouvent dans la circulation sanguine et peuvent être recrutées aux sites inflammatoires par des chimiokines. Les cellules NK peuvent s’activer contre toute cellule « anormale » présente dans l’organisme, quelle que soit la localisation.
Quand ?
Bien que les cellules NK soient des acteurs de l’immunité innée (pas de réarrangement somatique des récepteurs, pas de spécificité antigénique), elles possèdent certaines caractéristiques de l’immunité adaptative : elles doivent notamment subir un processus d’éducation avant de pouvoir être actives, au contact notamment des molécules HLA de classe I rencontrées dans leur environnement.
Cette éducation leur « apprend » à inhiber leur activité cytotoxique afin d’être tolérantes vis-à-vis des cellules normales, et à s’activer dans le cas contraire. Dans le même temps, cette étape leur confère tout le potentiel nécessaire à une action effectrice (ex : stock d’ARNm codant l’interféron γ, la perforine et le granzyme B) sans pour autant les activer.
Comment ?
Les cellules NK sont essentiellement connues pour leurs fonctions cytotoxiques mais elles sont également impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire par la sécrétion de cytokines/chimiokines.
1. Cytotoxicité des cellules NK
- Cytotoxicité directe
La cellules NK exprime à la fois des récepteurs « activateurs » et « inhibiteurs » de son activité cytotoxique. Elle intègre en permanence des signaux activateurs et inhibiteurs et s’active en fonction de sa balance de globale activation/inhibition.
Si une cellule de l’organisme exprime de façon anormale (sur le plan quantitatif ou qualitatif) les ligands à ses récepteurs, la cellule NK est susceptible de s’activer, soit en diminuant son inhibition, ou en augmentant son activation.
- Cytotoxicité médiée par l’ADCC
Les cellules NK possèdent des récepteurs aux fragments constants (Fc) des immunoglobulines (FcR, soit le CD16). Cela leur permet de reconnaitre les cellules opsonisées - en particulier par les IgG - et de les lyser.
- Mécanismes de cytotoxicité
Deux mécanismes de cytotoxicité sont utilisés par les cellules NK :
- l’exocytose de granules lytiques
Par exemple la perforine (molécule de perméabilisation membranaire) et les granzymes (protéases) qui conduisent à la lyse de la cellule après destruction de la membrane.
- l’expression de ligands de récepteurs de mort cellulaire
Les cellules NK expriment constitutivement des ligands de mort cellulaire (ex : TNF-α et TRAIL 12) dont les récepteurs sont exprimés par la cellule cible.
2. Production de cytokines et chimiokines
Les cellules NK sont capables de produire rapidement des cytokines. Dans un contexte inflammatoire, elles vont notamment secréter :
- De l’interféron-γ qui promeut la phagocytose par les macrophages, la maturation des cellules dendritiques, ainsi que la réponse immunitaire adaptative en favorisant la polarisation des lymphocytes T CD4+ vers la voie Th1.
- Du TNF-α qui a de multiples actions pro-inflammatoires, à la fois locales (stimulation de la phagocytose, favorisation de la diapédèse) et systémiques (stimulation des protéines de l’inflammation secrétées au niveau du foie, effet hypothalamique avec le déclenchement de la fièvre).
- Des facteurs de croissance qui favorisent la synthèse et le recrutement des acteurs de l’immunité (ex : GM-CSF, Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor ou le G-CSF, Granulocyte-Colony Stimulating Factor, qui stimulent l’hématopoïèse).
- De nombreuses autres chimiokines permettant le recrutement et l’activation des macrophages, des cellules dendritiques, des neutrophiles, etc…
Hors contexte inflammatoire, les cellules NK sont aussi capables de secréter des cytokines immunosuppressives.
Conséquences
Dans la transplantation d’organe, les cellules NK vont s’activer selon trois mécanismes principaux.
1. Sous expression des molécules HLA de classe I
Les cellules stressées peuvent sous-exprimer leurs molécules HLA de classe I dans le but d’échapper à la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+.
Les cellules de l’organisme sont soumises à un stress permanent, physiologique (ex : division cellulaire, exercice de leur fonction, …) ou non (ex : expositions environnementales, infections, …). Une des fonctions du système immunitaire, et en particulier des lymphocytes T CD8+, est d’éliminer ces cellules infectées ou abimées par le stress qui ont un potentiel de dégénérescence vers des processus malins. Pour reconnaitre ces cellules, les lymphocytes T CD8+ reconnaissent les peptides enchâssés dans les molécules HLA de classe I. Les lymphocytes T CD8+ ont en effet été éduqués pour tolérer les peptides du soi, et éliminer les cellules présentant d’autres peptides que ceux du soi.
Un des mécanismes d’échappement pour une cellule anormale consiste donc à diminuer l’expression des molécules HLA de classe I pour « échapper » aux lymphocytes T CD8+. Ce faisant, elles s’exposent donc à l’activation des cellules NK !
Dans ce cas, les récepteurs inhibiteurs des molécules HLA de classe I classiques et non-classiques à la surface des cellules NK n’ont plus de ligand, ce qui induit une baisse du signal inhibiteur.
Les peptides enchâssés dans la molécule HLA-E correspondent à une partie des molécules HLA de classe I. Si une cellule n’exprime plus ou moins de molécules HLA-A, -B ou -C, HLA-E ne sera plus ou moins exprimée à la surface de cette cellule.
2. Induction de l’expression de MICA
MICA est une molécule HLA de classe I non-classique, codée par un gène situé près de HLA-B. L’expression de MICA est nulle à l’état basal mais peut être induite par le stress cellulaire, notamment après une transplantation d’organe.
Augmentation de l’engagement du récepteur activateur NKG2D
Augmentation du signal activateur
Activation de la cellule NK
3. Cellule exprimant des molécules HLA différentes
Les gènes codant les molécules HLA de classe I et II classiques sont les plus polymorphes de l’espèce humaine. Il est donc très peu probable que deux individus non-apparentés aient le même typage HLA.
La cellule NK va à la fois être activée via des mécanismes de cytotoxicités directe et indirecte.
- Cytotoxicité directe
Les cellules NK du receveur ont été éduquées à maintenir l’équilibre activation/inhibition en présence des molécules HLA du receveur. Lorsqu’on transplante un organe avec un typage HLA différent, cet équilibre est rompu. Les cellules du donneur peuvent donc devenir la cible des cellules NK du receveur, notamment lorsque le donneur ne possède pas les ligands nécessaires à l’inhibition. C’est la théorie du « missing self ». - Cytotoxicité indirecte (ADCC)
Le receveur peut synthétiser des anticorps reconnaissant des antigènes de la surface des cellules du donneur, ce qui permet à la cellule NK de lyser la cellule ainsi opsonisée.
Ce qu’il faut retenir
Les cellules NK sont des lymphocytes dont les propriétés les placent à la frontière entre l’immunité innée et adaptative. En effet, elles ne possèdent pas d’immunorécepteur spécifique (pas de TCR ni de BCR) mais elles doivent en revanche subir un processus d’éducation pour être pleinement actives. Cette éducation se fait au travers de l’interaction entre les récepteurs KIR portés par les cellules NK et les molécules HLA de classe I présentent sur toutes les cellules nucléées et les plaquettes. Ce processus rend la cellule NK capable de s’activer notamment contre les cellules avec des molécules HLA de classe I différentes du « soi », ce qui est fréquent dans le cadre de la transplantation.
L’état d’activation de la cellule NK dépend de la balance globale des signaux reçus par ses récepteurs inhibiteurs d’une part et activateurs d’autre part. Une fois activée, la cellule NK exerce des fonctions cytotoxiques au même titre que le lymphocyte T CD8+ activé et via les mêmes médiateurs (exocytose de granules lytiques et induction de mort cellulaire).