L’activation des lymphocytes B

Il existe deux types d’activation des lymphocytes B, nécessitant ou non une interaction avec les lymphocytes T CD4+ :

• l’activation thymo-dépendante
  C’est la voie conventionnelle de l’activation des lymphocytes B décrite dans ce chapitre. Elle nécessite l’interaction avec un lymphocyte T CD4+ préalablement activé.
• l’activation thymo-indépendante
  Cette voie concerne principalement les lymphocytes B de la zone marginale de la rate. Elle ne nécessite pas d’interaction avec les lymphocytes T CD4+ et parfois même, pas de reconnaissance par le BCR. Les antigènes entrainant ces activations sont très généralement microbiens et conduisent à la genèse de plasmablastes à IgM à courte durée de vie, mais n’entrainent pas la synthèse de lymphocyte B mémoire, ni de commutation de classe.
  Les mécanismes d’activation thymo-indépendants ne sont pas décrits ici car ils sont peu représentés dans l’alloréactivité.

Lymphocyte B

BCR

Lymphocyte T
CD4+

Antigène

Organes
lymphoïdes
secondaires

Cytokines

Où ?

Dans la zone lymphocytaire T des organes lymphoïdes secondaires, qui constitue une zone de concentration des antigènes :

• Dans les ganglions lymphatiques : la zone corticale

Organisation d’un ganglion lymphatique

• Dans la rate : au sein de la pulpe blanche, dans les follicules primaires et secondaires

Organisation de la pulpe blanche de la rate

Quand ?

Après avoir subi la sélection centrale dans la moelle osseuse puis périphérique dans le sang et dans la rate afin d’éliminer les lymphocytes B transitionnels auto-réactifs (voir ontogénèse des lymphocytes B), les lymphocytes B conventionnels circulent dans la circulation sanguine et pénètrent dans les organes lymphoïdes secondaires.
Ils sont à la recherche de l’antigène qui pourrait être reconnu par leur BCR.
Si un lymphocyte B reconnait un antigène natif correspondant à son BCR, cela constitue son premier signal d’activation.

Comment ?

L’activation thymo-dépendante d’un lymphocyte B nécessite deux signaux. Ce mode d’activation concerne la grande majorité des antigènes protéiques et notamment ceux impliqués en transplantation d’organe. Elle est dite conventionnelle et implique les lymphocytes B conventionnels pour leur permettre de se différencier in fine :

• soit en plasmablastes à courte durée de vie produisant des IgM de faible affinité pour l’antigène. Il s’agit de la réponse immunitaire primaire ;
• soit en lymphocytes B fondateurs de centres germinatifs qui vont se différencier en lymphocytes B mémoire ou en plasmocytes à longue durée de vie. Il s’agit de la réponse immunitaire secondaire.

L’engagement d’au moins deux BCR du même lymphocyte B a pour conséquence la formation d’un pontage nécessaire à la transduction du signal par les CD79 associés aux BCR. La voie d’aval est initiée par la phosphorylation des motifs ITAM des chaines CD79, ce qui va induire l’expression de récepteurs de chimiokines à la surface du lymphocyte B et ainsi favoriser la migration du lymphocyte B dans la zone de coopération T/B des organes lymphoïdes secondaires.

En parallèle, l’antigène est internalisé et processé pour être présenté via une molécule HLA de classe II.

Le lymphocyte B se comporte comme une cellule présentatrice de l’antigène professionnelle en présentant l’antigène préalablement reconnu par son BCR, puis internalisé, via ses molécules HLA de classe II. Le lymphocyte T CD4+ préalablement activé présent dans la zone folliculaire du ganglion (encore appelé lymphocyte T CD4+ folliculaire) va reconnaitre le complexe [peptide – molécule HLA de classe II] via son TCR.

Suite à cette interaction, le lymphocyte T CD4+ exprime CD28 et sécrète des interleukines qui vont permettre au lymphocyte B de poursuivre sa maturation vers la transformation en plasmocyte ou lymphocyte B mémoire.

Les interactions entre le lymphocyte T CD4+ et le lymphocyte B favorisent :

• la formation de centres germinatifs

Le centre germinatif est une sous-structure dédiée à la génération de clones lymphocytaires B exprimant des immunorécepteurs (BCR) de très forte affinité pour un antigène.
Un centre germinatif se développe aux dépens de la zone folliculaire, que ce soit dans la rate ou dans le ganglion lymphatique. L’apparition d’un centre germinatif signe le passage d’un follicule primaire à un follicule secondaire.

• L’hypermutation somatique du BCR

Le clone lymphocytaire B engagé dans la formation d’un centre germinatif prolifère et subit des hypermutations somatiques des gènes codant la région variable du BCR grâce à une enzyme appelée AID (Activation-Induced cytidine deaminase). Les cellules dendritiques folliculaires présentes dans l’environnement leur présentent l’antigène en continu pour tester l’affinité du nouveau récepteur vis-à-vis de l’antigène :

1. si le nouveau BCR présente une meilleure affinité, alors le lymphocyte B survit et se différencie en plasmocyte ou enlymphocyte B mémoire ;
2. si au contraire le BCR a une moins bonne affinité, alors le clone dégénère.

• La commutation de classe

Les lymphocytes B n’expriment initialement que des IgM ou des IgD membranaires (voir ontogénèse des lymphocyte B). L’interaction avec le lymphocyte T CD4+ ainsi que l’environnement cytokinique au sein du follicule secondaire modifient la programmation cellulaire du lymphocyte B (notamment les programmes d’épissage), ce qui permet de modifier l’isotype des immunoglobulines secrétées par le plasmocyte (IgM ➔ IgG ou IgA ou IgE).

• La différenciation des lymphocytes B en plasmocytes à longue durée de vie

L’interaction du lymphocyte T CD4+ oriente la réponse lymphocytaire B vers la genèse de plasmocytes à longue durée de vie et de lymphocytes B mémoires.

En transplantation d’organe, l’inhibition de l’activation des lymphocytes B est principalement réalisée de façon indirecte, par l’inactivation des lymphocytes T auxiliaires. Les médicaments ciblant spécifiquement la lignée lymphocytaire B sont les anticorps monoclonaux anti-CD20 et les inhibiteurs du protéasome déplétant les lymphocytes B et les plasmocytes respectivement.