Il se définit histologiquement par la présence d’une inflammation de la microcirculation responsable d’une occlusion partielle ou complète des capillaires glomérulaires (glomérulite) et/ou péri-tubulaires (capillarite péri-tubulaire).
Ces lésions peuvent être associées à des lésions d’artérite, de nécrose tubulaire aigüe ou à des lésions de microangiopathie thrombotique.D’autre part, quelles que soient les lésions, elles doivent être la conséquence d’une interaction entre anticorps et endothélium mise en évidence par un de ces 3 critères selon la classification de Banff :- Dépôts linéaires de C4d dans les capillaires péri-tubulaires ;
- Inflammation micro-vasculaire significative ou expression augmentée des ARNm
témoignant d’une activation endothéliale ; - Mise en évidence de DSA (Donor Specificic Antibodies) dirigés contre les molécules HLA ou d’autres allo-antigènes du donneur.
Acteurs impliqués
Mécanismes
Où ?
Dans l’organe transplanté.
Quand ?
En général, le rejet médié par les anticorps survient après les 3 premiers mois de greffe avec l’apparition de DSA de novo chez le receveur.
Dans les cas exceptionnels où le receveur présente des DSA préformés avant la greffe, le rejet médié par les anticorps peut avoir lieu dans les 30 premiers jours post-greffe.
Comment ?
En parallèle de l’allo-reconnaissance des allo-antigènes du donneur par les lymphocytes T du receveur (voir mécanisme allo-réactivité), les lymphocytes B du receveur vont également reconnaitre via leur BCR des allo-antigènes natifs. Cette allo-reconnaissance va entrainer une activation du lymphocyte B lui permettant de rentrer en interaction avec un lymphocyte T CD4+ préalablement activé par une cellule dendritique (voir activation lymphocyte B). Cette interaction permet la maturation du lymphocyte B en plasmocyte secrétant des immunoglobulines avec la même spécificité que le BCR, c’est-à-dire dirigées vers les allo-antigènes du greffon.
Dans le contexte de la transplantation d’organe, les allo-antigènes correspondent dans 90 % des cas à des épitopes spécifiques des molécules HLA du donneur.
Les DSA se fixent de façon spécifique aux cellules du donneur exprimant les allo-antigènes ciblés par les anticorps. Les cellules endothéliales du greffon sont ainsi les premières ciblées.
La fixation des immunoglobulines sur les cellules endothéliales amorce via leur fragment Fc les deux principaux mécanismes effecteurs du rejet à médiation humorale, à savoir :
- L’activation de la voie classique du complément et ses conséquences
- Cytotoxicité par le complexe d’attaque membranaire
- Recrutement de cellules inflammatoires
- Facilitation de la phagocytose - La cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC)
Médiée par les cellules phagocitaires et les cellules NK (voir immunoglobulines).
Les cellules endothéliales lésées sécrètent du facteur von Willebrand causant l’agrégation et l’adhésion des plaquettes et peut conduire à la formation de thrombus. Les lésions endothéliales peuvent engendrer également la prolifération des cellules endothéliales et musculaires lisses, provoquant une athérosclérose.
Conséquences
- Rejet hyperaigu : quelques minutes ou quelques heures après la transplantation suirviennent des dommages ischémiques irréversibles de l’organe transplanté et une perte du greffon. Ce type de rejet survient lorsque les DSA sont présents en forte concentration avant la transplantation.
- Rejet aigu : dans les premiers mois suivant la transplantation, il est généralement associé à la mise en évidence de DSA de novo.
- Rejet chronique : lorsque le cycle de dommage/réparation se répète dans le temps de façon insidieuse, il provoque au terme de plusieurs mois ou années une fibrose interstitielle et périvasculaire et/ou une athérosclérose entrainant la perte de fonction de l’organe greffé.
Le rejet médié par les anticorps représente 30% des causes de perte de greffon. Comme pour le rejet à médiation cellulaire, la meilleure stratégie pour éviter le rejet à médiation humorale est de le prévenir en maintenant une immunosuppression.
- Echanges plasmatiques / immunoadsorption pour éliminer les DSA.
- Immunoglobulines intraveineuses (IgIV) qui ont des effets pléiotropes modulateurs par des mécanismes encore mal élucidés (neutralisation des DSA, des cytokines, du complément, …).
- Anticorps monoclonal anti-CD20 pour dépleter les lymphocytes B précurseurs des plasmocytes.
- Inhibiteurs du protéasome pour dépleter les plasmocytes.
- Inhibiteurs du complément (anticorps monoclonal ciblant le C5) ou inhibiteur plasmatique de la C1 estérase.
Ce qu’il faut retenir
Le rejet à médiation humorale est la conséquence de la synthèse d’anticorps dirigés contre les antigènes du donneur, aussi appelés Donor Specific Antibodies (DSA). Ces anticorps vont donc se fixer sur les antigènes situés à la surface des cellules du donneur pour d’une part initier l’activation de la voie classique du complément, ce qui mène à la formation du complexe d’attaque membranaire et à l’induction d’un état très pro-inflammatoire; et d’autre part rend possible l’ADCC contre les cellules du donneur. En fonction de sa temporalité, on distingue le rejet humoral aigu, hyperaigu et chronique.
Le rejet médié par les anticorps représente 30% des causes de perte de greffon.