HLA Logo

Introduction

Les thymocytes sont les lymphocytes T immatures. Ils passent par différents stades caractérisés notamment par l’expression des molécules CD4 et CD8, d’où l’appellation des différents progéniteurs qui sont successivement double négatifs (CD4- CD8-), double positifs (CD4+ CD8+) puis simple positifs (CD4+ ou CD8+)

Acquisition d’un TCR par recombinaison somatique

Etapes de sélection clonale

Activation spécifique suite à la rencontre antigénique

Il existe des lymphocytes T γδ qui présentent un TCR γδ. Ils représentent environ 10 % du contingent lymphocytaire T et sont présents principalement dans les muqueuses. Certains d’entre eux peuvent reconnaitre des antigènes enchâssés dans des molécules HLA de classe I ou de classe II, néanmoins la plupart reconnaissent des ligands moins spécifiques :

  • soit des lipides ou glycolipides enchâssés dans des molécules HLA non-classiques
  • soit des protéines de choc thermiques issues du soi
  • soit des protéines d’origine microbienne

Acquisition d’un TCR par recombinaison somatique

Les caractéristiques structurelles du TCR ainsi que la recombinaison V(D)J du TCR sont décrites ici.

Où ?

Dans le thymus, dans la zone corticale (sous-capsulaire)

Quand ?

Au stade précoce du développement du thymocyte, lorsqu’il est double négatif (CD4- CD8-)

Mécanisme ?

Le réarrangement DJ, puis VDJ de la chaine β intervient en premier. Une fois la chaine β synthétisée, elle s’associe avec la chaine invariante pré-Tα pour constituer le pré-TCR.

Si le réarrangement de la chaine β est non-productif, alors le pré-TCR n’est pas fonctionnel et le réarrangement de la chaine α ne peut pas débuter.

Si le réarrangement VDJ de la chaine β est productif, alors le pré-TCR est fonctionnel et son engagement induit une cascade d’événements notamment :

  • L’arrêt du réarrangement de la chaine β
  • Une prolifération importante
  • L’initiation du réarrangement d’une chaine α

L’association des chaines β et α aboutit à la synthèse du TCR.

Conséquences ?

  • La β-sélection limite la synthèse de clones qui seraient inutiles en raison d’un TCR non-fonctionnel.
  • L’arrêt du réarrangement de la chaine β induit l’exclusion allélique pour la chaine β.
  • La concomitance de la prolifération importante avec l’initiation du réarrangement d’une chaine α a pour conséquence l’augmentation de la diversité potentielle du TCR, car pour une chaine β synthétisée, de multiples clones avec cette même chaine β et différentes chaines α vont pouvoir apparaitre.

L’acquisition du TCR est totalement aléatoire, indépendante des molécules HLA de l’individu comme de l’ensemble des antigènes, qu’ils soient du « soi » ou non. Il est donc nécessaire que l’ontogenèse des lymphocytes T comporte des étapes de sélection pour éliminer les clones inutiles d’une part et auto-réactifs d’autre part.

Etapes de sélection clonale

Une fois le TCR généré, deux étapes de sélections se succèdent :

Sélection positive ⬄ restriction au CMH

Où ?

Dans le cortex thymique, au contact des cellules épithéliales thymiques corticales (cTEC) exprimant un grand nombre de molécules HLA de classe I et de classe II.

Quand ?

Une fois le TCR synthétisé, les thymocytes sont alors double positifs CD4+ CD8+

Mécanisme ?

Les cTEC expriment les antigènes du soi à la fois via les molécules HLA de classe I (présentation antigénique standard de toute cellule nucléée) ou via les molécules HLA de classe II grâce aux autophagosomes. Les phagosomes ayant la capacité de fusionner avec l’endosome où se trouve les molécules HLA de classe II, cela permet aux cellules épithéliales thymiques corticales de présenter des peptides intra-cellulaires – ceux qu’elle réabsorbe via les autophagosomes - dans les molécules HLA de classe II. (voir présentation antigénique)

A ne pas confondre avec la présentation croisée !

Les lymphocytes doubles positifs ont trois destinées possibles en fonction de l’affinité de leur TCR pour les molécules HLA de classe I et/ou II exprimées par les cellules épithéliales thymiques corticales :

  • Le TCR ne reconnait pas les molécules HLA du soi (90-95% des cas) : ces lymphocytes sont inutiles et entrent en apoptose par défaut de signal de survie (mort par négligence)
  • Le TCR reconnait les molécules HLA du soi avec une trop forte affinité (2-5% des cas) : ces lymphocytes ont un potentiel auto-réactif élevé qui menace l’intégrité du soi et dégénèrent également
  • Le TCR reconnait les molécules HLA du soi avec une affinité modérée (2-5% des cas) : ces lymphocytes reçoivent des signaux de survie.

Conséquences ?

Ces étapes de sélection corticales permettent principalement de maintenir les clones lymphocytaires dont l’affinité pour les molécules HLA du soi est modérée. C’est la restriction au CMH. Les clones subsistant après l’étape de sélection positive deviennent simple positifs, CD4+ ou CD8.

Sélection négative ⬄ tolérance au soi

Où ?

Dans la médulla thymique, au contact des cellules épithéliales thymiques médullaires (mTEC) exprimant un grand nombre de molécules HLA de classe I et de classe II.

Quand ?

Suite à la sélection positive, les thymocytes alors simple positifs (CD4+ ou CD8+)

Mécanismes ?

Les cellules épithéliales thymiques médullaires synthétisent la protéine AIRE (AutoImmune REgulator) qui permet l’expression ectopique d’antigènes tissulaires. Cela permet qu’un maximum d’antigènes du soi puissent être exprimées par les cellules épithéliales thymiques médullaires.

La présentation des peptides du soi se fait à la fois :

  • par les cellules épithéliales thymiques médullaires :

Elles expriment les antigènes du soi à la fois via les molécules HLA de classe I (présentation antigénique standard de toute cellule nucléée) ou via les molécules HLA de classe II grâce aux autophagosomes. Les phagosomes ayant la capacité de fusionner avec l’endosome où se trouve les molécules HLA de classe II, cela permet aux cellules épithéliales thymiques médullaires de présenter des peptides intra-cellulaires – ceux qu’elle synthétise de façon ectopique - dans les molécules HLA de classe II. (voir présentation antigénique)

  • par les cellules dendritiques présentes dans la médulla thymique

Après qu’elles aient ingéré les antigènes ectopiques synthétisés par les cellules épithéliales thymiques médullaires, soit parce que la mTEC est en apoptose ou parce qu’elle secrète ces antigènes, les cellules dendritiques présentent ces antigènes via la classe I et la classe II (voir présentation antigénique).

Les cellules dendritiques et les macrophages présentent aussi de façon tolérogène des antigènes du non-soi auxquels l’organisme est fréquemment exposé comme ceux provenant des différentes flores commensales ou de l’ « environnement ordinaire ».

Conséquences ?

La sélection négative qui survient dans la médulla thymique permet de supprimer les clones qui reconnaissent les antigènes du soi et les antigènes exogènes fréquemment rencontrés avec une trop forte affinité. Par conséquent, elle permet d’induire une tolérance au soi et aux antigènes exogènes fréquemment rencontrés, comme ceux appartenant aux flores commensales ou à l’ « environnement ordinaire »

Activation spécifique suite à la rencontre antigénique

L’activation des lymphocyte T est décrite dans la page mécanisme « activation des lymphocytes T »

Ce qu’il faut retenir

L’ontogenèse des lymphocytes T désigne le processus de maturation des lymphocytes T, depuis le progéniteur commun lymphoïde jusqu’au lymphocyte T mature. Le thymocyte va quitter la moelle osseuse et migrer vers le thymus pour y acquérir son TCR par recombinaison somatique. Il va ensuite subir une étape de sélection positive dans le cortex, où les clones reconnaissant les molécules HLA du soi avec une trop faible affinité sont éliminés car inutiles. Il atteint finalement la médulla thymique pour subir l’étape de sélection négative qui élimine les clones dont l’affinité envers le complexe [molécule HLA - peptide] est trop forte, c’est-à-dire les clones avec un important potentiel autoréactif. A la sortie du thymus, les thymocytes sont donc matures mais encore anergiques, et ceux jusqu’à son activation après reconnaissance spécifique de l’antigéne.