Acteurs impliqués
Les greffons contiennent en proportions variables des cellules immunocompétentes qui sont impliquées dans l’alloreconnaissance – les lymphocytes T et les cellules NK notamment – en plus des cellules souches hématopoïétiques responsables de la reprise de l’hématopoïèse.
Plusieurs mécanismes concourent à l’alloréactivité, en proportions variables en fonction du contenu du greffon et de la temporalité par rapport au jour de greffe. Par définition, les cellules pouvant être impliquées dans l’alloréactivité sont les lymphocytes T, les lymphocytes B et les cellules NK.
Alloréactivité médiée par les lymphocytes T
1. L’activation des lymphocytes T matures du donneur par réactivité croisée
En fonction de la source du greffon et de son éventuelle manipulation, des lymphocytes T αβ matures du donneur peuvent être administrés en proportions variables au receveur. Ces derniers constituent un des piliers de l’homéostasie immunologique. Via leur TCR (T-cell Receptor), ils « scrutent » en permanence les complexes [molécule HLA-peptide] pour discriminer le « soi » du « non-soi » afin de tolérer le « soi » ou initier une réponse immunologique appropriée au « non-soi ».
Les TCR αβ résultent de réarrangements somatiques dits « V(D)J », associant une diversité combinatoire des gènes avec une diversité jonctionnelle. Ces événements sont totalement aléatoires, et il existe un risque de produire des TCR qui puissent reconnaitre des complexes [molécule HLA-peptide] du soi, c’est à dire des clones lymphocytaires avec un potentiel auto-réactif.
Chez tout individu, en dehors de tout contexte d’allogreffe, l’ontogenèse des thymocytes comporte une étape dite de « sélection négative » responsable de la suppression des clones lymphocytaires avec un potentiel auto-réactif dans laquelle interviennent notamment :
- Les cellules épithéliales thymiques médullaires (mTEC, medullary thymic epithelial cells)
Elles ont la propriété unique d’exprimer les antigènes spécifiques des tissus périphériques (TRA, tissue-restricted antigen), notamment grâce au facteur de transcription AIRE. Ces antigènes sont présentés sous la forme de peptides dans les molécules HLA de classe I (présentation antigénique classique) ou de classe II (grâce au circuit autophagique). - Les cellules dendritiques médullaires (mDC, medullary dendritic cell)
Elles recaptent les antigènes ectopiques TRA pour les présenter à leur tour dans les molécules HLA de classe I et II.
Ces deux types cellulaires sont responsables d’un mécanisme de délétion clonale où les interactions de forte affinité d’un TCR avec le complexe [molécule HLA-peptide] du soi conduisent le thymocyte à l’apoptose. Il en résulte que les clones persistants à l’issue de la sélection négative tolèrent le soi et ne s’activent que si et seulement s’ils reconnaissent un complexe [molécule HLA-peptide] différent du soi.
Dans le cadre de l’allogreffe de cellules hématopoïétiques, les lymphocytes T αβ matures du donneur ont subi la sélection négative dans le thymus du donneur, en présence des complexes [molécules HLA-peptides] du donneur. Lorsqu’ils se retrouvent dans le système du receveur, ils « scrutent » via leur TCR les complexes [molécules HLA-peptides] du receveur et s’activent par réactivité croisée envers ces derniers.
Cependant, les lymphocytes T matures ont une durée de vie courte et peuvent être absents du greffon. Ils sont également supprimés par l’administration de certaines molécules comme l’ATG (anti-thymoglobuline) et le cyclophosphamide. Ce constat implique que d’autres mécanismes plus durables soient responsables de l’alloréactivité.
2. L’activation des lymphocytes T naïfs par les mécanismes d’alloreconnaissance
Rappel sur l’activation des lymphocytes T : Les cellules dendritiques sont les plus capables d’activer un lymphocyte T naïf. L’activation d’un lymphocyte T naïfs a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires et requiert trois signaux :
- Signal 1 : reconnaissance d’un complexe [molécule HLA-peptide] différent du soi
- Signal 2 : engagement d’un signal de co-stimulation, par exemple CD80/86 – CD28
- Signal 3 : renforcement du signal par les signaux cytokiniques pro-inflammatoires de l’environnement
Alloreconnaissance directe
On parle d’alloreconnaissance directe lorsque les lymphocytes T naïfs du donneur contenus dans le greffon vont pouvoir s’activer au contact des cellules dendritiques du receveur et leurs molécules HLA.
- Si le donneur et le receveur sont strictement HLA-identiques
L’activation du lymphocyte T naïf est secondaire à la reconnaissance spécifique du peptide du complexe [molécule HLA-peptide] (signal 1), ce qui correspond à l’activation du lymphocyte T telle qu’elle se produit en dehors de l’alloréactivité.
L’activation est d’autant plus probable que :
- l’environnement est saturé de peptides issus du receveur ce qui augmente la probabilité de présentation d’un peptide inconnu du donneur,
- le contexte post-allogreffe est très inflammatoire, induisant une forte augmentation des signaux 2 et 3. - Si le donneur et le receveur présentent au moins une incompatibilité HLA
Le lymphocyte T naïf peut s’activer de la même façon au contact des molécules HLA partagées, d’autant plus que les molécules HLA incompatibles peuvent faire office d’antigène mineur d’histocompatibilité. Par ailleurs, il serait attendu du lymphocyte T naïf qu’il ne puisse pas s’activer au contact des molécules HLA incompatibles, en raison de la sélection positive subie dans le thymus et la restriction attendue au CMH du donneur. Il peut cependant s’opérer une réactivité croisée expliquant que le lymphocyte T naïf puisse s’activer contre un complexe [molécule HLA du receveur – peptide].
Alloreconnaissance indirecte
Les cellules dendritiques du receveur disparaissent en quelques semaines ou mois, remplacées au fur et à mesure de la reconstitution immunologique par les cellules dendritiques issues de l’hématopoïèse des progéniteurs du donneur. L’alloreconnaissance indirecte désigne alors l’activation des lymphocytes T naïfs par les cellules dendritiques du donneur et leurs molécules HLA. Dans cette configuration, ce sont les peptides enchâssés dans les molécules HLA qui sont responsables de l’activation des lymphocytes T.
Dans l’alloreconnaissance directe comme dans l’alloreconnaissance indirecte, les lymphocytes T CD8+ sont activés au contact des molécules HLA de classe I et les lymphocytes T CD4+ au contact des molécules HLA de classe II. Certains auteurs décrivent une activation plus importante des lymphocytes T CD8+ par l’alloreconnaissance directe et des lymphocytes T CD4+ par l’alloreconnaissance indirecte, expliquant la prévalence des dommages tissulaires médiés par la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ dans les phases aiguës de l’alloréactivité versus les lésions humorales dans les phases plus tardives.
Pour mémoire, l’alloreconnaissance semi-directe est aussi décrite bien que son rôle dans l’allogreffe soit mal connu : les cellules dendritiques du donneur et celles du receveur seraient capables d’échanger, entre elles ou avec d’autres types cellulaires, des molécules HLA de classe I, tout en conservant le peptide initialement enchâssé dans la cellule source.
Alloréactivité médiée par les cellules NK
L’alloréactivité NK-médiée est particulièrement complexe dans le cadre de l’allogreffe de cellules hématopoïétiques. D’une part, parce que l’activation des cellules NK du donneur – contenues dans le greffon ou reconstituées à partir des progéniteurs – est multifactorielle, à l’image des nombreux récepteurs inhibiteurs et activateurs qui peuvent être engagés.
D’autre part en raison des différentes cibles contre les cellules NK peuvent s’activer. Activation à la fois :
- contre les cellules dendritiques – du donneur ou du receveur – et ainsi diminuer la présentation antigénique et exercer un contrôle négatif sur l’alloréactivité et l’effet GVH
- contre les cellules du receveur et ainsi contribuer à l’effet GVH.
- contre les cellules tumorales et ainsi contribuer à l’effet GVL
Parmi les nombreuses voies d’activation des cellules NK, le système KIR est sans doute celui qui a le plus retenu l’attention en raison de son important polymorphisme. Il existe plusieurs façons de modéliser l’activation des cellules NK en fonction du typage KIR : modèle ligand-ligand, récepteur-ligand, modèle éducationnel… Ces modèles tentent d’approcher la physiologie de l’activation des cellules NK dont le concept clé est à ce jour celui du « missing self ».
Selon le concept du missing self, les cellules NK vont exercer une activité cytotoxique restreinte aux cellules qui ont une expression diminuée des molécules HLA de classe I à leur surface (par exemple, des cellules tumorales), ou des molécules HLA différentes de celles présentes lors de leur éducation (par exemple, des cellules du receveur au cours d’une transplantation).
Dans le cadre des greffes avec incompatibilités HLA – et notamment les greffes haplo-identiques – les cellules NK sont donc éduquées avec un autre set de molécules HLA que celles présentes chez le receveur, ce qui peut conduire à leur activation envers les cellules du receveur, saines comme tumorales.
Dans le cadre des greffes sans incompatibilité HLA, l’alloréactivité des cellules NK reste applicable surtout qu’un des mécanismes d’échappement tumoral consiste en la perte d’expression d’une, plusieurs, voire d’un haplotype entier de molécules HLA.
Alloréactivité médiée par les lymphocytes B
L’activation des lymphocytes B nécessite la rencontre avec un lymphocyte T CD4+ activé : il n’y a donc pas d’alloréactivité B sans alloréactivité T. Les mécanismes de tolérance qui s’appliquent aux lymphocytes B sont globalement moins performants que ceux qui s’appliquent aux lymphocytes T. Le répertoire des lymphocytes B naïfs comprend un panel de clones plus large et plus prompt à cibler des antigènes présents chez le receveur.
Ce qu’il faut retenir
L’alloréactivité désigne l’activation des cellules de l’immunité adaptative du donneur – matures contenus dans le greffon ou reconstitués à partir des progéniteurs cellulaires contenus du greffon – contre les antigènes du receveur. Elle est responsable à la fois de l’effet GVL et de l’effet GVH.