Les manifestations cliniques de la GVHD chronique commencent généralement entre 3 mois et 2 ans après l’allogreffe, mais une apparition plus précoce est possible – néanmoins pas à moins d’un mois de l’allogreffe. L’atteinte de huit organes ou systèmes sont pris en compte pour établir le diagnostic : la peau, les yeux, la muqueuse orale, le foie, le tube digestif, les muqueuses génitales, les poumons et les atteintes articulaires et des fascias. Pour chacun de ces systèmes, les manifestations décrites sont de type auto-immunes.
Acteurs impliqués
Physiopathologie de la GVHD chronique
Phase 1 : Inflammation non-spécifique et conséquences de la GVHD aiguë le cas échéant
L’inflammation non-spécifique résultant du conditionnement a déjà été décrite pour la phase 1 de la GVHD aiguë
Parmi les tissus cibles du conditionnement, on retrouve également les organes lymphoïdes primaires, soit le thymus et la moelle osseuse. Les lésions d’une éventuelle GVHD aiguë viennent s’y ajouter. Le contexte inflammatoire est profond, et les lymphocytes T alloréactifs ont été activés au cours de l’alloreconnaissance directe et indirecte
Phase 2 : Rupture des différents mécanismes de tolérance
On peut scinder la perte des mécanismes de tolérance en deux groupes : ceux qui interviennent dans l’ontogenèse des lymphocytes T et ceux qui interviennent dans l’ontogenèse des lymphocytes B
Perte de tolérance dans l’ontogenèse des lymphocytes T
Le conditionnement, la prophylaxie anti-GVH et les lymphocytes T alloréactifs sont responsables de la dysfonction des tissus thymiques. La GVHD aiguë est aussi responsable de la déplétion en ILC3 et de la diminution en IL-22 impliquée dans la réparation du tissu thymique.
Dans le cortex thymique, la déplétion en cTEC induit la perte de la sélection positive, et les thymocytes reçoivent des signaux de survie quelle que soit leur affinité avec la molécule HLA.
Dans la médulla thymique, la déplétion en mTEC induit la perte de la sélection négative, et les thymocytes reçoivent des signaux de survie quelle que soit leur affinité avec le complexe [molécule HLA-peptide]. Il existe de plus une diminution quantitative et qualitative des Treg.
Pris tous ensembles, ces mécanismes sont responsables de l’augmentation du nombre de clones T avec un potentiel autoréactif. Au décours de la GVHD chronique, l’expansion des lymphocytes T CD4+, et en particulier des Th17 est favorisée.
Perte de tolérance dans l’ontogenèse des lymphocytes B
A l’état physiologique, les mécanismes de tolérance qui s’appliquent aux lymphocytes B sont globalement moins performants que ceux qui s’appliquent aux lymphocytes T. Le répertoire des lymphocytes B naifs comprend des clones autoréactifs mais ces derniers restent anergiques – même s’ils rencontrent l’antigène spécifique du BCR – jusqu’à leur rencontre avec un lymphocyte T CD4+ permettant leur activation dans le cadre de la coopération T/B.
L’augmentation des clones autoréactifs T contribue en soi à augmenter le pool des lymphocytes B autoréactifs, surtout compte tenu du profil Th17 autoréactif qui prédomine. En parallèle, la perturbation de l’environnement médullaire participe à la perte de tolérance centrale tandis que le remaniement des tissus lymphoïdes secondaires est responsable de la perte de la tolérance périphérique. L’augmentation des Tfh favorisent la formation de centres germinatifs et la différentiation des lymphocytes B en plasmocytes. L’IL-21 secrétée par Th17 augmente le switch isotypique IgM/IgG.
Phase 3 : Dommages tissulaires et réparations fibrosantes
Les lymphocytes T CD8+ autoréactifs mais surtout les lymphocytes B et les plasmocytes autoréactifs contribuent aux lésions de la GVHD chronique. Les plasmocytes secrètent des autoanticorps IgM puis IgG pouvant activer la cascade du complément et – pour IgG uniquement – médier l’ADCC (par les cellules NK et les macrophages). Ces derniers participent à la destruction des tissus ainsi qu’à la synthèse de TGF-β qui active les fibroblastes responsables de lésions sclérosantes.
Ce qu’il faut retenir
Les lésions de GVHD aiguë le cas échéant, mais aussi les lésions induites par le conditionnement ou la prophylaxie immunosuppressive sont responsables de dommages tissulaires ciblant entre autres les organes lymphoïdes primaires. L’atteinte du thymus met en péril les mécanismes de sélection clonale positive et négative et altère la tolérance lymphocytaire T, entrainant la survie de clones avec un potentiel auto-réactif. Dans le même temps, l’atteinte de la moelle osseuse perturbe les mécanismes de tolérance lymphocytaire B déjà plus permissive. Les manifestations cliniques de la GVHD chronique sont en majorité attribuées aux anticorps synthétisés par les plasmocytes auto-réactifs.